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薬剤師ネクスト経営塾

ハラヴェン静注1mg

作成又は改訂年月

** 2016年2月改訂 (第6版)
* 2016年2月改訂

日本標準商品分類番号

874291

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月(最新)
**2016年2月
国際誕生年月
2010年11月

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤

承認等

販売名

ハラヴェン静注1mg

販売名コード

4291420A1022

承認・許可番号

承認番号
22300AMX00520000
商標名
Halaven

薬価基準収載年月

2011年7月

販売開始年月

2011年7月

貯法・使用期限等

貯  法
使用期限等室温保存
使用期限
使用期限等外箱又はラベルに表示の使用期限内に使用すること。

規制区分

毒薬
処方箋医薬品
説明事項注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

組成本剤は、下記の成分を含有する無色澄明な注射剤である。
有効成分:エリブリンメシル酸塩
組成1バイアル(2.0mL)中の分量:1.0mg
添加物:無水エタノール
組成1バイアル(2.0mL)中の分量:0.10mL
添加物:塩酸
組成1バイアル(2.0mL)中の分量:適量
添加物:水酸化ナトリウム
組成1バイアル(2.0mL)中の分量:適量

性状

性状
性状本品は無色澄明の液である。
pH
性状6.0〜9.0
浸透圧比
性状約3(0.5mg/mL、希釈しない場合)(生理食塩液に対する比)
約1(0.0203mg/mL注))(生理食塩液に対する比)
性状注)平均的な体表面積から換算した投与量(2.03mg)を生理食塩液で100mLに希釈した時の濃度
(エリブリンメシル酸塩2.03mg相当量/100mL生理食塩液)

一般的名称

エリブリンメシル酸塩製剤

警告

本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分な対応ができる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。
骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、「禁忌」、「慎重投与」及び「重要な基本的注意」の項を参照し、適応患者の選択を慎重に行うこと。
なお、本剤の使用にあたっては、添付文書を熟読すること。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
高度な骨髄抑制のある患者
〔骨髄抑制を悪化させる可能性がある。〕
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕

効能又は効果

1.**手術不能又は再発乳癌
本剤の術前・術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法を施行後の増悪若しくは再発例を対象とすること。
2.**悪性軟部腫瘍
本剤の化学療法未治療例における有効性及び安全性は確立していない。
臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。(「臨床成績」の項参照)

用法及び用量

通常、成人には、エリブリンメシル酸塩として、1日1回1.4mg/m22(体表面積)を2〜5分間かけて、週1回、静脈内投与する。これを2週連続で行い、3週目は休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
本剤の投与にあたっては、以下の基準を参考に必要に応じて、投与を延期、減量又は休薬すること。
(1)〈各サイクル1週目〉
(1)投与開始基準
下記の基準を満たさない場合、投与を延期する。
・好中球数:1,000/mm33以上
・血小板数:75,000/mm33以上
・非血液毒性:Grade2注1)注1)以下
(2)減量基準
前サイクルにおいて以下の副作用等が発現した場合、減量した上で投与する注2)注2)。
・7日間を超えて継続する好中球数減少(500/mm33未満)
・発熱又は感染を伴う好中球数減少(1,000/mm33未満)
・血小板数減少(25,000/mm33未満)
・輸血を要する血小板数減少(50,000/mm33未満)
・Grade3注1)注1)以上の非血液毒性
・副作用等により、2週目に休薬した場合
(2)〈各サイクル2週目〉
(1)投与開始基準
下記の基準を満たさない場合、投与を延期する。
・好中球数:1,000/mm33以上
・血小板数:75,000/mm33以上
・非血液毒性:Grade2注1)注1)以下
(2)投与再開基準
投与延期後1週間以内に上記の投与開始基準を満たした場合、減量して投与する注2)注2)。
(3)休薬基準
投与延期後1週間以内に上記の投与開始基準を満たさない場合は、休薬する。
**注1)Common Events(CTCAE)に基づく。
注2)減量を行う際、次の用量を参考にすること。
減量前の投与量:1.4mg/m22 → 減量後の投与量:1.1mg/m22
減量前の投与量:1.1mg/m22 → 減量後の投与量:0.7mg/m22
減量前の投与量:0.7mg/m22 → 減量後の投与量:投与中止を考慮
肝機能障害を有する患者に投与する場合は、減量を考慮すること。〔「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照〕
本剤投与時、希釈する場合は日本薬局方生理食塩液を使用すること。

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
骨髄抑制のある患者
〔「重要な基本的注意」の項参照〕
肝機能障害のある患者
〔肝機能障害患者では、本剤のAUCが増加し、好中球減少の発現頻度が高くなる傾向がある。「薬物動態」の項参照〕
腎機能障害のある患者
〔腎機能障害患者では、本剤のAUCが増加する傾向がある。「薬物動態」の項参照〕
高齢者
〔「高齢者への投与」の項参照〕

重要な基本的注意

骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、感染症の発現に注意すること。異常が認められた場合には、減量や休薬等を行い、必要に応じて、G‐CSF製剤や抗生剤の投与等の適切な処置を行うこと。Grade3以上の白血球及び好中球減少の最低値は、ともに投与開始14日後(中央値)にあらわれ、最低値発現日からともに7日後(中央値)に回復した。〔「重大な副作用」の項参照〕
**QT間隔延長があらわれたとの報告があるので、投与開始前は心電図検査及び電解質検査を行うこと。本剤投与中は適宜心電図検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
動物実験(ラット、イヌ)において精巣毒性が認められているので、生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

相互作用

併用注意

(併用に注意すること)
薬剤名等
抗悪性腫瘍剤
放射線照射
臨床症状・措置方法
併用により、骨髄抑制が増強するおそれがある。併用する場合には、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて減量又は休薬期間の延長を行うこと。
機序・危険因子
ともに骨髄抑制作用を有し、骨髄抑制が増強するおそれがある。

副作用

副作用等発現状況の概要
1.**手術不能又は再発乳癌
2.〈国内臨床試験成績〉
国内第II相試験において、安全性解析対象症例81例中全例で副作用が報告されている。(試験終了時の集計
主な副作用は、好中球減少(98.8%)、白血球減少(98.8%)、脱毛症(58.0%)、リンパ球減少(54.3%)、疲労(44.4%)、食欲減退(43.2%)、悪心(42.0%)、口内炎(39.5%)、味覚異常(33.3%)、ヘモグロビン減少(32.1%)、AST(GOT)上昇(29.6%)、ALT(GPT)上昇(27.2%)、CK(CPK)上昇(25.9%)、発熱(24.7%)、末梢神経障害(24.7%)、γ-GTP上昇(19.8%)、耐糖能障害(16.0%)、嘔吐(14.8%)、頭痛(14.8%)、発熱性好中球減少(14.8%)、下痢(13.6%)、Al-P上昇(13.6%)、LDH上昇(12.3%)、筋肉痛(12.3%)、発疹(12.3%)、便秘(12.3%)、血小板減少(11.1%)、けん怠感(11.1%)である。
3.〈外国臨床試験成績〉
外国第II相及び第III相試験において、安全性解析対象症例827例中、791例(95.6%)の副作用が報告されている。(試験終了時の集計
主な副作用は、好中球減少(56.2%)、脱毛症(49.8%)、悪心(35.1%)、末梢神経障害(32.0%)、疲労(29.4%)、無力症(26.2%)、白血球減少(23.1%)、貧血(20.7%)、食欲減退(18.7%)、発熱(17.0%)、便秘(16.3%)、下痢(15.2%)、嘔吐(14.6%)、頭痛(11.5%)、口内炎(10.9%)である。
4.**悪性軟部腫瘍
5.〈国内臨床試験成績〉
国内第II相試験において、安全性解析対象症例51例中全例で副作用が報告されている。(効能追加承認時の集計)
主な副作用は、白血球減少(100.0%)、好中球減少(98.0%)、リンパ球減少(78.4%)、貧血(47.1%)、発熱(41.2%)、けん怠感(39.2%)、悪心(37.3%)、末梢神経障害(33.3%)、脱毛症(27.5%)、口内炎(25.5%)、味覚異常(23.5%)、ALT(GPT)の上昇(23.5%)、AST(GOT)の上昇(23.5%)、食欲減退(21.6%)、疲労(17.6%)、便秘(15.7%)、発疹(15.7%)、血中アルブミンの低下(15.7%)、LDHの上昇(15.7%)、鼻咽頭炎(13.7%)、CK(CPK)の上昇(13.7%)、蛋白尿(13.7%)、頭痛(11.8%)、上気道感染(11.8%)、血中リンの低下(11.8%)、肝機能障害(11.8%)である。
II相試験において、安全性解析対象症例51例中全例で副作用が報告されている。(効能追加承認時の集計)
主な副作用は、白血球減少(100.0%)、好中球減少(98.0%)、リンパ球減少(78.4%)、貧血(47.1%)、発熱(41.2%)、けん怠感(39.2%)、悪心(37.3%)、末梢神経障害(33.3%)、脱毛症(27.5%)、口内炎(25.5%)、味覚異常(23.5%)、ALT(GPT)の上昇(23.5%)、AST(GOT)の上昇(23.5%)、食欲減退(21.6%)、疲労(17.6%)、便秘(15.7%)、発疹(15.7%)、血中アルブミンの低下(15.7%)、LDHの上昇(15.7%)、鼻咽頭炎(13.7%)、CK(CPK)の上昇(13.7%)、蛋白尿(13.7%)、頭痛(11.8%)、上気道感染(11.8%)、血中リンの低下(11.8%)、肝機能障害(11.8%)である。
6.〈外国臨床試験成績〉
外国第III相試験において、安全性解析対象症例226例中、210例(92.9%)の副作用が報告されている。(効能追加承認時の集計)
主な副作用は、好中球減少(50.0%)、疲労(36.7%)、脱毛症(34.5%)、悪心(33.2%)、末梢神経障害(26.1%)、貧血(24.3%)、白血球減少(22.6%)、便秘(16.8%)、無力症(15.9%)、発熱(14.6%)、食欲減退(14.2%)、下痢(13.3%)、口内炎(12.8%)、嘔吐(11.9%)、頭痛(10.2%)である。
III相試験において、安全性解析対象症例226例中、210例(92.9%)の副作用が報告されている。(効能追加承認時の集計)
主な副作用は、好中球減少(50.0%)、疲労(36.7%)、脱毛症(34.5%)、悪心(33.2%)、末梢神経障害(26.1%)、貧血(24.3%)、白血球減少(22.6%)、便秘(16.8%)、無力症(15.9%)、発熱(14.6%)、食欲減退(14.2%)、下痢(13.3%)、口内炎(12.8%)、嘔吐(11.9%)、頭痛(10.2%)である。
重大な副作用
1.**骨髄抑制注1)注1)
白血球減少(99.2%)、好中球減少(98.5%)、リンパ球減少(63.6%)、貧血(23.5%)、ヘモグロビン減少(21.2%)、発熱性好中球減少(12.1%)、血小板減少(9.1%)、赤血球減少(3.8%)、汎血球減少(頻度不明注2)注2))等の骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。
2.感染症
敗血症(頻度不明注2)注2))、肺炎(頻度不明注2)注2))等の感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。
3.**末梢神経障害(末梢性ニューロパチー)注1)注1)
末梢神経障害(28.0%)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、しびれ等の症状が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。
4.**肝機能障害注1)注1)
肝機能障害(8.3%)があらわれることがあるので、肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。
5.**間質性肺炎注1)注1)
間質性肺炎(1.5%)があらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
6.*皮膚粘膜眼症候群(Stevens‐Johnson症候群)、多形紅斑
皮膚粘膜眼症候群(頻度不明注2)注2))、多形紅斑(頻度不明注2)注2))があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
注1)国内臨床試験における副作用発現頻度に基づいて、発現率を記載した。
*注2)自発報告もしくは外国臨床試験で認められた副作用は頻度不明とした。
その他の副作用
血液注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細血小板増加
**消化器注1)注1)
頻度
30%以上
詳細
詳細悪心(40.2%)、口内炎(34.1%)
消化器注1)注1)
頻度
5〜30%未満
詳細
詳細嘔吐、便秘、下痢、腹痛
消化器注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細口唇炎、口内乾燥、口の感覚鈍麻、流涎過多、歯痛、歯肉痛、歯周炎、舌炎、舌苔、嚥下障害、腹部不快感、消化不良、胃腸粘膜障害、胃炎、裂肛、肛門周囲痛
消化器
頻度
頻度不明注2)
詳細
詳細膵炎、粘膜の炎症
**全身症状注1)注1)
頻度
30%以上
詳細
詳細疲労(34.1%)、発熱(31.1%)
**全身症状注1)注1)
頻度
5〜30%未満
詳細
詳細けん怠感、浮腫
**全身症状注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細無力症、疼痛、インフルエンザ様疾患
**精神神経系注1)注1)
頻度
5〜30%未満
詳細
詳細味覚異常、頭痛、めまい
**精神神経系注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細同名性半盲、傾眠、不眠症、不安、感覚鈍麻、感覚障害
**代謝注1)注1)
頻度
30%以上
詳細
詳細食欲減退(34.8%)
**代謝注1)注1)
頻度
5〜30%未満
詳細
詳細血中アルブミン、カリウム、リンの低下、総コレステロールの上昇、耐糖能障害
**代謝注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細血中ナトリウム、クロール、カルシウム、総蛋白、血糖の低下、血中リン、トリグリセリドの上昇
筋骨格系注1)注1)
頻度
5〜30%未満
詳細
詳細筋肉痛、関節痛
**筋骨格系注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細頸部痛、背部痛、鼡径部痛、四肢痛、筋固縮、筋痙縮、関節炎、変形性関節症
筋骨格系
頻度
頻度不明注2)
詳細
詳細骨痛
**呼吸器注1)注1)
頻度
5〜30%未満
詳細
詳細咳嗽、口腔咽頭痛
**呼吸器注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細呼吸困難、鼻出血、鼻漏、口腔咽頭不快感、上気道炎、胸膜炎、放射線性肺臓炎、発声障害、肺塞栓症、喀血、胸水
**皮膚注1)注1)
頻度
30%以上
詳細
詳細脱毛症(46.2%)
皮膚注1)注1)
頻度
5〜30%未満
詳細
詳細発疹
**皮膚注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細湿疹、蕁麻疹、そう痒症、光線過敏性反応、皮膚乾燥、皮膚筋炎
肝臓注1)注1)
頻度
5〜30%未満
詳細
詳細AST(GOT)、ALT(GPT)、Al‐P、γ‐GTP、LDHの上昇
肝臓注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細総ビリルビンの上昇、脂肪肝
**循環器注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細動悸、血圧上昇、頻脈、心電図QT延長、心室性期外収縮
泌尿器注1)注1)
頻度
5〜30%未満
詳細
詳細蛋白尿、尿潜血
**泌尿器注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細尿意切迫、BUN、血中クレアチニンの上昇、尿路感染、排尿障害、腎不全
**感覚器注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細結膜炎、眼の異常感、複視、眼脂、眼痛、眼乾燥、流涙増加、耳漏、耳鳴、白内障
その他注1)注1)
頻度
5〜30%未満
詳細
詳細CK(CPK)、CRPの上昇、体重減少
**その他注1)注1)
頻度
5%未満
詳細
詳細注射部位反応(そう痒感等)、注射部位漏出、胸痛、口渇、過敏症、膣分泌物、血管炎、出血、ほてり、体重増加、不規則月経
注1)国内臨床試験における副作用発現頻度に基づいて、発現率を記載した。
注2)自発報告もしくは外国臨床試験で認められた副作用は頻度不明とした。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、骨髄抑制や消化器症状等の副作用があらわれやすいので、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。
〔動物実験(ラット)で胚致死作用及び催奇形作用が報告されている。〕
授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。
〔安全性が確立していない。〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

過量投与

本剤の過量投与に対する解毒剤は知られていない。過量投与が行われた場合には、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、対症療法等の適切な処置を行うこと。

適用上の注意

1.調製時
本剤を他の医薬品と混注しないこと。
本剤を5%ブドウ糖注射液で希釈した場合、反応生成物が検出されるため、希釈する場合は日本薬局方生理食塩液を使用すること。また、0.01mg/mL未満の濃度に希釈しないこと。
調製時には手袋、ゴーグル及び保護衣の着用が望ましい。本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。
2.投与時
本剤をシリンジに入れ、室温で保存した場合は6時間以内、冷蔵で保存した場合は24時間以内に投与すること。

その他の注意

前治療歴を有する患者において、本剤の投与後に骨髄異形成症候群(MDS)が発生したとの報告がある。

薬物動態

1.血漿中濃度
日本人固形がん患者15例に本剤0.7注)注)、1.0注)注)、1.4又は2.0注)注)mg/m22を2〜10分間かけて静脈内投与したとき、本剤は3相性の消失推移を示した。1)1)



注)本剤の承認された用量は1.4mg/m22である。
2.分布
In vitro試験におけるエリブリン(100〜1,000ng/mL)のヒト血漿蛋白結合率は48.92〜65.07%であった。2)2)
(参考)
ラットに1414C標識エリブリン酢酸塩0.75mg/kgを単回静脈内投与したとき、投与後7日目までに多くの組織に放射能が分布していた。特に、肺、膀胱、腎皮質、腎髄質、肝臓、脾臓、甲状腺、胃、唾液腺で高い放射能が認められ、中枢神経系では低かった。
イヌに1414C標識エリブリン酢酸塩0.08mg/kgを単回静脈内投与したとき、血液中放射能/血漿中放射能の比は0.94〜1.25であった。3)3)
3.代謝(外国人における成績)
固形がん患者6例に1414C標識体を単回静脈内投与したとき、血漿中の放射能の大部分が未変化体であった。また、投与後168時間までに尿糞中に排泄された放射能の78.6%が未変化体であった。4)4)
In vitro試験の結果から、CYP3A4が主にエリブリンの代謝に寄与すると考えられた。5)5)
4.排泄(外国人における成績)
固形がん患者6例に1414C標識体を単回投与したとき、投与後168時間までに、投与した放射能の8.9%が尿中に、77.6%が糞中に排泄された。尿糞中の放射能のうち、78.6%が未変化体として排泄された。4)4)
5.高齢者
母集団薬物動態解析より、エリブリンのクリアランスは、65歳以上の患者と65歳未満の患者において有意な差は認められなかった。6)6)
6.肝機能障害患者(外国人における成績)
固形がん患者18例の肝機能をChild‐Pugh分類によって、正常、軽度肝機能障害(Child‐Pugh A)及び中等度肝機能障害(Child‐Pugh B)に分類し、それぞれ本剤を1.4mg/m22、1.1mg/m22及び0.7mg/m22投与した際の薬物動態パラメータにおいて、肝機能の低下に伴いクリアランスの低下、半減期の延長、AUC(投与量補正時)の増加及びCmaxmax(投与量補正時)の増加が認められた。7)7)
7.腎機能障害患者(外国人における成績)
固形がん患者19例の腎機能をクレアチニンクリアランスによって、正常(≧80mL/min)、中等度腎機能障害(30-50mL/min)及び重度腎機能障害(15-<30mL/min)に分類し、それぞれ本剤を1.4mg/m22、1.4mg/m22及び0.7mg/m22投与した際の薬物動態パラメータにおいて、腎機能の低下に伴い半減期は変化しないものの、クリアランスの低下、AUC(投与量補正時)の増加及びCmaxmax(投与量補正時)の増加が認められた。8)8)
8.薬物相互作用
In vitro試験においてエリブリンはCYP3A4に対して可逆的な競合阻害作用(Ki:3〜17μmol/L)を示したが、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP2E1に対してはほとんど阻害作用を示さなかった。また、ヒト肝細胞においてCYP1A、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3Aの酵素活性及び蛋白発現量に影響を及ぼさなかった。5)5)
外国人固形がん患者10例に本剤とケトコナゾールを併用投与した際に、エリブリンの薬物動態パラメータはケトコナゾールの影響を受けなかった。9)9)
外国人固形がん患者11例にリファンピシンを反復投与した後に本剤と併用投与した際に、エリブリンの薬物動態パラメータはリファンピシンの影響を受けなかった。10)10)

薬物動態の表

 Cmax(ng/mL)AUC0‐inf(ng・hr/mL)t1/2(hr)CL
2
Vss(L/m2
第1日目519.4±107.2672.7±113.739.4±8.31.89±0.3376.3±19.2
第8日目544.4±52.5 698.5±128.838.6±5.21.82±0.3467.8±12.4
(第1日目n=6、第8日目n=5、平均値±標準偏差)
 正常
Child‐Pugh A
Child‐Pugh B
用量(mg/m21.41.10.7
Cmax注)72.0±20.283.9±28.5100±46.2
AUC0‐inf注)229±58.3 420±175.4646±412.6
t1/236.1±8.6541.1±12.7365.9±18.50
CL(L/hr)4.57±0.9592.75±1.0942.06±1.028
Vss166±50.1113±29.1149±81.5
注)エリブリン1mgあたりに補正した数値を示す。
 正常
中等度
重度
用量(mg/m21.41.40.7
Cmax注)109±50.4140±51.6236±176
AUC0-inf注)408±224595±299a)575±232
t1/243.4±15.343.9±10.9a)38.7±12.5
CL(L/hr)3.13±1.652.07±1.03a)2.01±0.88
Vss144±73.786.5±32.7a)66.6±26.8
注)エリブリン1mgあたりに補正した数値を示す。
a)n=6

臨床成績

1.**手術不能又は再発乳癌
(1)国内臨床成績
(1)進行又は再発乳癌を対象とした臨床第II相試験
アントラサイクリン系薬剤及びタキサン系薬剤を含む前治療を有する進行又は再発乳癌患者に対し、奏効率は21.3%(17/80例)であった。11)11)
(2)外国臨床成績
(1)進行又は再発乳癌を対象とした臨床第III相試験
アントラサイクリン系薬剤及びタキサン系薬剤を含む前治療2〜5レジメンの進行又は再発乳癌患者(762例)において、主治医選択治療を比較対照とし、全生存期間を主要評価項目として本剤の主治医選択治療に対する優越性の検証を目的とした第III相比較試験が実施された。
その結果、全生存期間において、本剤の主治医選択治療に対する優越性が確認された。
本剤投与群における全生存期間の中央値は399日であった。12)12)

2.**悪性軟部腫瘍
(1)国内臨床成績
(1)進行又は再発悪性軟部腫瘍を対象とした臨床第II相試験
1レジメン以上の前治療歴を有する進行又は再発の悪性軟部腫瘍患者(51例)に対し、有効性及び安全性を評価した。有効性は2つの腫瘍組織型群別(平滑筋肉腫又は脂肪肉腫群、その他組織型群)に評価を行った。本試験では、胎児性横紋筋肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫/未熟神経外胚葉性腫瘍、消化管間質腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫、神経芽細胞腫、悪性中皮腫、子宮の中胚葉性混合腫瘍を組み入れ対象から除外した。
主要評価項目である投与12週時のprogression-free rate(PF率:その時点の評価がCR、PR又はSDであった被験者の割合)は以下の通りであった。13)13)
(2)外国臨床成績
(1)進行又は再発悪性軟部腫瘍を対象とした臨床第III相試験
2レジメン以上の前治療歴を有する進行又は再発の脂肪肉腫及び平滑筋肉腫患者(452例)において、ダカルバジン注4)注4)を比較対照とし、全生存期間を主要評価項目として本剤のダカルバジンに対する優越性の検証を目的とした第III相比較試験が実施された。
その結果、全生存期間において、本剤のダカルバジンに対する優越性が確認された。
本剤投与群における全生存期間の中央値は13.5ヵ月であった。14)14)
注4)ダカルバジンは悪性軟部腫瘍に対して国内未承認

臨床成績の表

 脂肪肉腫/平滑筋肉腫
その他組織型
12週時評価  
CR00
PR00
SD215
PF率(%)
60
31

薬効薬理

1.作用機序
エリブリンメシル酸塩は、チューブリンの重合を阻害して微小管の伸長を抑制することで正常な紡錘体形成を妨げる。その結果、G22/M期で細胞分裂を停止させてアポトーシスによる細胞死を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示す。15) 16) 17) 18) 15) 16) 17) 18)
2.**抗腫瘍効果
(1)in vitro試験
エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株(MDA‐MB‐231、MDA‐MB‐435、MDA‐MB‐468及びHCC1806)に対して、細胞増殖抑制作用を示した。15) 19)15) 19)
β‐チューブリン変異を有するパクリタキセル耐性ヒト卵巣癌由来細胞株(1A9PTX10及び1A9PTX22)に対して、エリブリンメシル酸塩の細胞増殖抑制作用は減弱しなかった。19)19)
(2)in vivo試験
エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株(MDA-MB-435、MX-1及びUISO-BCA-1)、ヒト線維肉腫由来細胞株(HT-1080)、ヒト平滑筋肉腫由来細胞株(SK-LMS-1)及びヒトユーイング肉腫由来細胞株(A673)皮下移植マウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示し、実験終了時点まで腫瘍の完全退縮が維持されていたマウスも観察された。15) 20) 21)15) 20) 21)

有効成分に関する理化学的知見

1.一 般 名
エリブリンメシル酸塩(Eribulin Mesilate)
2.化 学 名
(2R, 3R, 3aS, 7R, 8aS, 9S, 10aR, 11S, 12R, 13aR, 13bS, 15S, 18S, 21S, 24S, 26R, 28R, 29aS)‐2‐[(2S)‐3‐Amino‐2‐hydroxypropyl]‐3‐methoxy‐26‐methyl‐20, 27‐dimethylidenehexacosahydro‐11, 15:18, 21:24, 28‐triepoxy‐7, 9‐ethano‐12, 15‐methano‐9H, 15H‐furo[3, 2‐i]furo[2´, 3´:5, 6]pyrano[4, 3‐b][1, 4]dioxacyclopentacosin‐5(4H)‐one monomethanesulfonate
3.分 子 式
C4040H5959NO1111・CH44O33S
4.分 子 量
826.00
5.構 造 式
6.物理化学的性状
エリブリンメシル酸塩は白色の粉末である。
本品は水、メタノール、エタノール(99.5)、ベンジルアルコール及びジメチルスルホキシドに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けにくい。
7.融  点
約160℃(分解)
8.分配係数
2.25(1‐オクタノール/緩衝液、イオン強度0.3)

承認条件

**医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

ハラヴェン静注1mg(2.0mL):1バイアル

主要文献及び文献請求先

社内資料:日本人固形がん患者を対象とした臨床第I相試験(国内試験) HAL‐0050
社内資料:エリブリンメシル酸塩の血漿たん白結合 HAL‐0051
社内資料:1414C‐エリブリン酢酸塩由来放射能の分布(ラット、イヌ) HAL‐0052
社内資料:固形がん患者を対象としたマスバランス試験(外国試験) HAL‐0053
社内資料:エリブリンメシル酸塩のin vitro代謝 HAL‐0054
社内資料:エリブリンメシル酸塩の母集団薬物動態解析 HAL‐0055
Devriese, L. A. al. : Chemother. Pharmacol., 70,823(2012) HAL‐0168
Tan A. R. al.:2014 meeting(Abstract No:2595) HAL-0241
Devriese, L. A. al. : Invest. Drugs, 31,381(2013) HAL‐0119
Devriese, L. A. al. : Br. J. Clin. Pharmacol., 75,507(2013) HAL‐0135
社内資料:進行又は再発乳癌を対象とした臨床第II相試験(国内試験) HAL‐0058
社内資料:進行又は再発乳癌を対象とした臨床第III相試験(外国試験) HAL‐0059
**社内資料:進行又は再発悪性軟部腫瘍を対象とした臨床第II相試験(国内試験) HAL-0342
**社内資料:進行又は再発悪性軟部腫瘍を対象とした臨床第III相試験(外国試験) HAL-0343
Towle, M. J. al. : Res.,61,1013(2001) HAL‐0002
Kuznetsov, G. al. : Res.,64,5760(2004) HAL‐0003
Jordan, M. A. al. : Mol. Ther.,4,1086(2005) HAL‐0004
社内資料:エリブリンメシル酸塩の作用機序に関する検討 HAL‐0060
社内資料:エリブリンメシル酸塩のがん細胞増殖抑制作用(in vitro) HAL‐0061
社内資料:エリブリンメシル酸塩の抗腫瘍効果(in vivo) HAL‐0062
社内資料:エリブリンメシル酸塩と他の抗がん剤の併用効果(in vivo) HAL‐0063

文献請求先

問い合わせ先 文献請求先・製品情報お問い合わせ先
エーザイ株式会社 hhcホットライン
0120-419-497

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元(輸入元)
エーザイ株式会社
東京都文京区小石川4−6−10

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
4291420A1022 ハラヴェン静注1mg エリブリンメシル酸塩 1mg2mL1瓶 65901

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