マイページ

薬剤師ネクスト経営塾

ミコブティンカプセル150mg

作成又は改訂年月

** 2017年3月改訂 (第5版)
* 2011年8月改訂

日本標準商品分類番号

876169

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
1992年10月

薬効分類名

抗酸菌症治療薬

承認等

販売名

ミコブティンカプセル150mg

販売名コード

6169001M1026

承認・許可番号

承認番号
22000AMX01767
商標名
MYCOBUTIN Capsules

薬価基準収載年月

2008年9月

販売開始年月

2008年10月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等室温保存
*使用期限
使用期限等最終年月を外箱等に記載

規制区分

処方箋医薬品注)
説明事項注)注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1 カプセル中:
組成リファブチン150mg
添加物
組成結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素
(カプセル本体)酸化チタン、三二酸化鉄、ラウリル硫酸ナトリウム

性状

外形
性状

0号カプセル
(長さ:22mm、外径:7.6mm)
識別コード
性状Pharmacia&Upjohn
MYCOBUTIN
色調等
性状キャップ:濃赤褐色
ボディ:濃赤褐色

一般的名称

リファブチンカプセル

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分又は他のリファマイシン系薬剤(リファンピシン)に対し過敏症の既往歴のある患者
**次の薬剤を投与中の患者:ボリコナゾール、グラゾプレビル水和物、エルバスビル、ダクラタスビル塩酸塩、アスナプレビル、チカグレロル[「相互作用」併用禁忌の項参照]

効能又は効果

本剤は、リファンピシンの使用が困難な場合に使用すること。

用法及び用量

1.結核症
通常、成人にはリファブチンとして150mg〜300mgを1日1回経口投与する。
多剤耐性結核症にはリファブチンとして300mg〜450mgを1日1回経口投与する。
2.マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)症を含む非結核性抗酸菌症の治療
通常、成人にはリファブチンとして300mgを1日1回経口投与する。
3.HIV感染患者における播種性MAC症の発症抑制
通常、成人にはリファブチンとして300mgを1日1回経口投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤を使用する際には、近年、新たな臨床試験を実施していないため、投与開始時期、投与期間、併用薬等について国内外の学会のガイドライン1)〜4)1)〜4)等、最新の情報を参考にし、投与すること。
「相互作用」併用注意の表に示された薬剤を投与中の患者に使用する場合は、本剤の用量を表に従って調節すること。エファビレンツ等のCYP3Aを誘導する薬剤と併用する場合には、本剤の曝露量が低下する可能性があるので、ガイドライン等を参考に本剤の増量を考慮すること。[「薬物動態」の項参照]
1日投与量が300mgを超える場合は、副作用の発現頻度が高くなるおそれがあるので、特に注意すること。
本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。
本剤をMAC症を含む非結核性抗酸菌症並びに結核症の治療に使用する際には、抗酸菌に感受性を示す他の薬剤と必ず併用すること。また、併用する薬剤の添付文書を熟読すること。
重度の腎機能障害のある患者(クレアチニンクリアランスが30mL/分未満)に使用する場合は、本剤の用量を半量にすること。[「慎重投与」、「薬物動態」の項参照]

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
重度の肝機能障害のある患者[肝機能を悪化させるおそれがあるので、本剤の用量の減量を考慮すること。「重要な基本的注意」、「薬物動態」の項参照]
重度の腎機能障害のある患者(クレアチニンクリアランスが30mL/分未満)[「薬物動態」の項参照]

重要な基本的注意

白血球減少症、血小板減少症などの血液障害があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行い、異常が認められた場合には、減量あるいは投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「副作用」重大な副作用の項参照]
ぶどう膜炎があらわれることがあるので、観察を十分に行うなど注意すること。また、ぶどう膜炎が疑われる場合には、患者に眼科医の診察を受けさせ、必要に応じて本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「副作用」重大な副作用の項参照]
肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、異常が認められた場合には、減量あるいは投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「副作用」重大な副作用の項参照]

相互作用

相互作用の概略
相互作用の概略本剤はチトクロームP450 3A4(CYP3A4)により代謝され、また、CYP3Aをはじめとする肝薬物代謝酵素を誘導する作用がある。他の薬剤との相互作用は、すべての薬剤との組み合わせについて検討されているわけではないので、他剤と併用する場合には、患者の状態を十分観察し、慎重に投与すること。[「薬物動態」の項参照]

併用禁忌

併用禁忌
(併用しないこと)
ボリコナゾール
(ブイフェンド)
本剤の作用が増強するおそれがある。
また、ボリコナゾールの作用が減弱するおそれがある。
ボリコナゾールは本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる。
また、本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、ボリコナゾールの代謝を促進し、ボリコナゾールの血中濃度を低下させる。
**グラゾプレビル水和物
(グラジナ)
エルバスビル
(エレルサ)
ダクラタスビル塩酸塩
(ダクルインザ、ジメンシー配合錠)
アスナプレビル
(スンベプラ、ジメンシー配合錠)
チカグレロル
(ブリリンタ)

(グラジナ)
エルバスビル
(エレルサ)
ダクラタスビル塩酸塩
(ダクルインザ、ジメンシー配合錠)
アスナプレビル
(スンベプラ、ジメンシー配合錠)
チカグレロル
(ブリリンタ)
これらの薬剤の作用が減弱するおそれがある。
本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤の血中濃度を低下させるおそれがある。

併用注意

(併用に注意すること)
薬剤名等
プロテアーゼ阻害薬+リトナビル
 アタザナビル・リトナビル
 インジナビル・リトナビル
 サキナビル・リトナビル
 ダルナビル・リトナビル
 Tipranavir・リトナビル
 ホスアンプレナビル・リトナビル
 ロピナビル・リトナビル
臨床症状・措置方法
本剤の作用が増強するおそれがあり、本剤の投与量を少なくとも1/4に減量することを考慮する。
機序・危険因子
これらの薬剤は本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤又は活性代謝物の血中濃度を上昇させる。
また、本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、インジナビル、サキナビル及びホスアンプレナビルの代謝を促進し、これらの薬剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる。
薬剤名等
プロテアーゼ阻害薬
 リトナビル
臨床症状・措置方法
本剤の作用が増強するおそれがある。
リトナビルを、1回600mg1日2回の用法・用量で使用する場合には、本剤との併用を避けること。
他の抗レトロウィルス薬とリトナビルと本剤を併用する場合には、国内外のガイドラインを参考にして、リトナビル及び本剤の用量調節を行うこと(「プロテアーゼ阻害薬+リトナビル」の項を参照)。
機序・危険因子
これらの薬剤は本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる。
薬剤名等
プロテアーゼ阻害薬
 アタザナビル
臨床症状・措置方法
本剤の作用が増強するおそれがあり、本剤の投与量を1/4に減量することを考慮する。
機序・危険因子
これらの薬剤は本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる。
薬剤名等
プロテアーゼ阻害薬
 インジナビル
 ネルフィナビル
 ホスアンプレナビル
臨床症状・措置方法
本剤の作用が増強するおそれがあり、本剤の投与量を少なくとも半減することを考慮する。
また、これらの薬剤の作用が減弱するおそれがある。
機序・危険因子
これらの薬剤(ホスアンプレナビルの場合、活性本体のアンプレナビル)は、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる。
また、本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる。
薬剤名等
エトラビリン
臨床症状・措置方法
本剤及びエトラビリンの作用が減弱するおそれがある。
機序・危険因子
本剤又はエトラビリンの主たる肝代謝酵素(CYP3A4)誘導作用により、本剤又はエトラビリンの血中濃度を低下させる。
プロテアーゼ阻害薬+リトナビルとエトラビリンが併用された場合、リファブチンは使用すべきでない。
薬剤名等
デラビルジン
臨床症状・措置方法
本剤の作用が増強するおそれがあり、また、これらの薬剤の作用が著しく減弱するおそれがあることから、他の薬剤への変更を考慮する。
機序・危険因子
これらの薬剤は、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる。
また、本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる。
薬剤名等
ネビラピン
臨床症状・措置方法
本剤の作用が増強するおそれがある。
また、これらの薬剤の作用が減弱するおそれがある。
機序・危険因子
これらの薬剤は、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる。
また、本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる。
薬剤名等
エファビレンツ
臨床症状・措置方法
本剤の作用が減弱するおそれがある。
機序・危険因子
エファビレンツの肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、本剤の代謝を促進し、本剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる。
薬剤名等
マラビロク
臨床症状・措置方法
マラビロクの作用が減弱するおそれがある。
機序・危険因子
本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、マラビロクの代謝を促進し、マラビロクの血中濃度を低下させる。
薬剤名等
アゾール系抗真菌薬
 イトラコナゾール
 フルコナゾール
 Posaconazole等
臨床症状・措置方法
本剤の作用が増強するおそれがあり、本剤の投与量を少なくとも半減することを考慮する。
また、これらの薬剤(フルコナゾールを除く)の作用が減弱するおそれがある。
機序・危険因子
これらの薬剤は、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる。
また、本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤(フルコナゾールを除く)の代謝を促進し、これらの薬剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる。
薬剤名等
マクロライド系抗生剤
 エリスロマイシン
 クラリスロマイシン
 ロキシスロマイシン等
臨床症状・措置方法
本剤の作用が増強するおそれがあり、本剤の投与量を半減することを考慮する。
また、これらの薬剤の作用が減弱するおそれがある。
機序・危険因子
これらの薬剤は、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる。
本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤の血中濃度を低下させる。
薬剤名等
経口避妊薬
(ノルエチステロン・エチニルエストラジオール)
臨床症状・措置方法
経口避妊薬の作用が減弱し、不正性器出血の発現率が増大するおそれがある。
機序・危険因子
本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、経口避妊薬の代謝を促進し、経口避妊薬の血中濃度を低下させる。
薬剤名等
ジアフェニルスルホン
臨床症状・措置方法
ジアフェニルスルホンの作用が減弱するおそれがある。
機序・危険因子
本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、ジアフェニルスルホンの代謝を促進し、ジアフェニルスルホンの血中濃度を低下させる。
薬剤名等
タクロリムス
臨床症状・措置方法
タクロリムスの血中濃度が低下し、拒絶反応が出現する可能性がある。タクロリムスの血中濃度のモニターを行い、必要に応じ増量等の処置を行う。
機序・危険因子
本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、タクロリムスの代謝を促進し、タクロリムス又は活性代謝物の血中濃度を低下させる。

副作用

副作用等発現状況の概要
外国臨床試験の第II相試験8試験及び第III相試験13試験で得られた安全性成績を評価した。総症例3,216例(肺結核症の治療:977例、HIV感染患者における非結核性抗酸菌症の治療:1,163例、HIV非感染者における非結核性抗酸菌症の治療:510例、エイズに伴うMAC症の発症抑制:566例)中、1087例(33.8%)に有害事象が認められた。主なものは、白血球減少症195件(6.06%)、尿変色172件(5.35%)、悪心127件(3.95%)、発疹110件(3.42%)、嘔吐83件(2.58%)、発熱70件(2.18%)、肝機能異常62件(1.93%)、腹痛57件(1.77%)、貧血56件(1.74%)、血小板減少症51件(1.59%)、下痢44件(1.37%)、Al-P増加41件(1.27%)等であった。(承認時までの調査における有害事象の集計)
重大な副作用
0.以下のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。注1)注1)
白血球減少症(6.06%)、貧血(1.74%)、血小板減少症(1.59%)、汎血球減少症(0.16%)
肝機能異常(1.93%)、黄疸(0.72%)、肝炎(頻度不明)注2)注2)
ショック(0.09%)
心停止(0.06%)、心室細動(0.03%)、不整脈(0.03%)
脳出血(0.03%)
溶血性貧血(0.03%)
消化管出血(吐血、メレナ、胃腸出血)(0.12%)
偽膜性大腸炎(頻度不明)注2),注3)注2),注3)
深部静脈血栓症(0.09%)、血栓性血小板減少性紫斑病(0.03%)
腎機能障害(0.53%)
筋痙縮(0.09%)
痙攣(0.37%)
精神病性障害(0.09%)
歩行障害(0.09%)
ぶどう膜炎(頻度不明)注2)注2)
注1:本項における頻度は、有害事象の頻度である。
注2:自発報告のため頻度不明
注3:偽膜性大腸炎、クロストリジウム・ディフィシル性下痢等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
その他の副作用
1.血液及びリンパ系注1)注1)(2%未満)
好酸球増加症、溶血、血小板障害
2.肝胆道系注1)注1)(2%未満)
Al-P増加、AST(GOT)増加、ALT(GPT)増加、肝腫大、Al-P減少
3.胃腸障害注1)注1)(2%以上)
悪心、嘔吐
4.胃腸障害注1)注1)(2%未満)
腹痛、下痢、胃腸炎、消化不良、腹部膨満、おくび、便秘、膵炎、嚥下障害、アフタ性口内炎、胃腸障害、口腔カンジダ症
5.循環器注1)注1)(2%未満)
起立性低血圧、心電図での非特異的T波変化
6.皮膚及び皮下組織注1)注1)(2%以上)
発疹
7.皮膚及び皮下組織注1)注1)(2%未満)
そう痒症、皮膚変色、脱毛症、色素沈着障害、皮膚炎、蕁麻疹、紅斑性皮疹、乾癬、ざ瘡
8.筋骨格系及び結合組織注1)注1)(2%未満)
筋痛、関節痛、筋炎
9.神経系注1)注1)(2%未満)
頭痛、錯感覚、ニューロパシー、浮動性めまい、筋緊張亢進、昏睡、回転性めまい、失語症
10.精神注1)注1)(2%未満)
不眠症、錯乱状態、不安、うつ病、会話障害、思考異常、感情不安定
11.代謝及び栄養注1)注1)(2%未満)
食欲不振、体重減少、悪液質、アミラーゼ増加、高尿酸血症
12.泌尿・生殖器注1)注1)(2%以上)
尿変色
13.泌尿・生殖器注1)注1)(2%未満)
頻尿、勃起不全、尿毒症、腎臓痛、血尿
14.呼吸器、胸郭及び縦隔注1)注1)(2%未満)
呼吸困難、咳嗽、肺炎、喀血、鼻出血、気胸、気管支痙攣
15.感覚器障害注1)注1)(2%未満)
味覚異常、難聴、視覚障害、網膜炎、弱視、耳鳴、視野欠損、結膜炎
16.感覚器障害注1)注1)(頻度不明注2)注2))
角膜沈着物
17.その他注1)注1)(2%以上)
発熱
18.その他注1)注1)(2%未満)
疲労、無力症、胸痛、疼痛、浮腫、悪寒、背部痛、倦怠感、副腎機能不全、単純ヘルペス、過敏症、口内乾燥、インフルエンザ様症状
注1:本項における頻度は、有害事象の頻度である。
注2:自発報告のため頻度不明

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[ラット胎児で、骨格変異(過剰肋骨の発生頻度増加)及び生存胎児数の減少、ウサギ胎児で骨化遅延が認められたが、ラット及びウサギともに催奇形性は示さなかった。]
2.授乳婦
本剤のヒト母乳中への移行は不明であるため、授乳中の婦人には授乳を避けさせること。

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

過量投与

胃洗浄及び利尿薬療法を実施するなど、支持療法及び対症療法を行うこと。

その他の注意

本剤の投与により、尿、糞、皮膚、唾液、痰、汗、涙液が橙赤色となることがある。コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズは着色することがある。

薬物動態

外国で実施した試験について、国内承認用法・用量の範囲外の用量についても試験成績を記載した。
(1)血中濃度5)〜7)5)〜7)
健康成人(男性4例、女性5例)にリファブチン300、450及び600mgを単回経口投与した後、3.1〜3.5時間で最高血漿中濃度(Cmaxmax)に到達し(375〜724ng/mL)、終末相の半減期(t1/21/2)は、17〜20時間であった。リファブチンの血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)及びCmaxmaxは投与量に比例して増加した。また、リファブチンの活性代謝物である25脱アセチル体は、3.8〜4.2時間で最高血漿中濃度に達した(53〜103ng/mL)(図)。
男性HIV感染患者(5例)にリファブチンを経口及び静脈内投与したとき、絶対的バイオアベイラビリティは20%であった。
健康成人男性(12例)にリファブチンを高脂肪食摂取直後に投与したとき、リファブチンの最高血漿中濃度到達時間(Tmaxmax)は有意に遅れ、空腹時及び食後投与時の平均値はそれぞれ、3.0及び5.4時間であった。AUC及びCmaxmaxに有意差は認められなかった。
(2)分布8)〜12)8)〜12)
リファブチンの肺及び胆嚢組織中濃度は、血漿中濃度の2〜10倍であり、ヒト好中球及び単球における細胞内濃度は細胞外濃度のそれぞれ9及び15倍であった。リファブチンの血漿蛋白結合率は100〜10000ng/mLの範囲で一定値を示し、平均値は93%であった。
(参考)リファブチンは、ラットにおいて広範囲な組織に分布し、特に、肝臓、肺、腎臓及び脾臓等に高濃度に分布したが、脳内濃度は低かった。
(3)代謝・排泄13),14)13),14)
ヒトにおける血漿中及び尿中の主要な代謝物として、リファブチンと同程度の抗菌活性を示す25脱アセチル体及び抗菌活性を示さない31水酸化体が検出された。健康成人男性(3例)に1414C-リファブチン約300mgを単回経口投与後、尿中及び糞中にそれぞれ53%及び29%の放射能が回収された。未変化体の尿中排泄率は8.3%であった。
(4)腎機能障害患者15)15)
腎機能障害患者(男性12例、女性6 例)にリファブチン300mgを単回経口投与したとき、AUC及びCmaxmaxはクレアチニンクリアランスの低下に伴い、増加傾向を示した。
(表1参照)
(5)肝機能障害患者5),16)〜18)5),16)〜18)
アルコール性肝機能障害患者(男性8例、女性4例)にリファブチン300mgを単回経口投与したときのAUC(8159ng・hr/mL)及びCmaxmax(472ng/mL)は、健康成人のAUC(4298〜8851ng・hr/mL) 及びCmaxmax(375〜577ng/mL)と大きく異ならなかった。
(6)高齢者5),17)〜19)5),17)〜19)
健康高齢者(71〜80歳、男性5例、女性7例)にリファブチン300mgを単回経口投与したときのAUC及びCmaxmaxは、健康非高齢者(健康成人、25〜60歳)に比べてそれぞれ1.0〜2.1倍及び0.9〜1.4倍高値を示した。
(7)薬物相互作用
(1)ボリコナゾール20)20)
健康成人男性にボリコナゾール400mgを1日2回及びリファブチン300mgを1日1回7日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ331%及び195%増加した。また、健康成人男性にボリコナゾール200mgを1日2回及びリファブチン300mgを1日1回7日間反復併用経口投与したとき、ボリコナゾールのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ78%及び69%減少した。
(2)リトナビル21)21)
健康成人に、リトナビル500mgを1日2回及びリファブチン150mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ約300%及び約150%増加した。
(3)ロピナビル・リトナビル
健康成人に、ロピナビル400mg/リトナビル100mgを1日2回及びリファブチン150mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、非併用投与時(リファブチン300mg)と比べてリファブチンのAUC及びCmaxmaxは203%及び112%増加した。
(4)ホスアンプレナビル22)22)
ホスアンプレナビルは、経口投与後、主に消化管上皮において速やかにアンプレナビルと無機リン酸に加水分解される。アンプレナビルにおいては、健康成人男性に1200mgを1日2回及びリファブチン300mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ193%及び119%増加した。アンプレナビルのAUC及びCmaxmaxは、それぞれ15%及び7%減少した。
(5)インジナビル23)23)
健康成人に、インジナビル800mgを1日3回及びリファブチン300mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、インジナビルのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ34%及び25%減少し、リファブチンのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ173%及び134%増加した。
(6)ネルフィナビル
ネルフィナビル750mgを1日3回及びリファブチン300mgを1日1回7〜8日間反復併用経口投与したとき、ネルフィナビルのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ32%及び24%減少し、リファブチンのAUC及びCmaxmaxは、それぞれ207%及び146%増加した。
(7)イトラコナゾール24),25)24),25)
HIV感染患者に、イトラコナゾール200mgを1日1回及びリファブチン300mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、イトラコナゾールのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べていずれも70%〜75%減少した。また、イトラコナゾール900mgを1日1回及びリファブチン300mgを1日1回、反復併用経口投与したとき、リファブチンのトラフ濃度が約200%増加したという報告がある。
(8)フルコナゾール26),27)26),27)
ジドブジン100mg、1日5回投与による維持療法を受けているHIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びフルコナゾール200mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUCは、非併用投与時と比べて約80%増加した。
リファブチンは、フルコナゾールの薬物動態に影響を及ぼさなかった。
(9)アタザナビル28)28)
健康成人に、アタザナビル400mgを1日1回及びリファブチン150mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、アタザナビルのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べて15%及び34%増加した。また、アタザナビル600mgを1日1回及びリファブチン150mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べて110%及び18%増加した。
(10)デラビルジン29)29)
HIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びデラビルジン400mgを1日3回15日間反復併用経口投与したとき、デラビルジンの経口クリアランスは、非併用投与時と比べて約400%上昇した。また、リファブチンのAUCは、非併用投与時と比べて100%以上増加した。
(11)クラリスロマイシン30),31)30),31)
HIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びクラリスロマイシン500mgを1日2回28日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUCは非併用投与時と比べて77%増加した。また、クラリスロマイシンのAUCは非併用投与時と比べて55%減少した。
(12)サキナビル32)32)
HIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びサキナビル1200mgを1日3回10日間反復併用経口投与したとき、サキナビルのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ47%及び39%減少し、一方、リファブチンのAUC及びCmaxmaxは、それぞれ44%及び45%増加した。
(13)ネビラピン
リファブチン300mg(又は150mg)を1日1回及びネビラピン200mgを1日1回14日間反復併用経口投与し、その後、リファブチン300mg(又は150mg)を1日1回及びネビラピン200mgを1日2回14日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ17%及び28%増加した。
また、ネビラピンの全身クリアランスが9%増加したという報告がある。
(14)エファビレンツ
リファブチン300mgを1日1回及びエファビレンツ600mgを1日1回2週間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ38%及び32%減少した。リファブチンは、エファビレンツの薬物動態には、影響を及ぼさなかった。
(15)経口避妊薬33)33)
少なくとも2ヵ月間経口避妊薬(1日あたり35μgのエチニルエストラジオールと1mgのノルエチステロン)を服用していた健康成人女性に、リファブチン300mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、非併用投与時と比べてエチニルエストラジオールのAUC及びCmaxmaxはそれぞれ35%及び20%減少し、ノルエチステロンでは、それぞれ46%及び32%減少した。
(16)タクロリムス34)34)
リファブチンによりタクロリムスの血中トラフ濃度が低下するとの報告がある。
(17)ジアフェニルスルホン35)35)
HIV感染患者(アセチル代謝亢進者及び低下者)にリファブチン300mgを1日1回及びジアフェニルスルホン50mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、ジアフェニルスルホンのAUCは、非併用投与時と比べて約27%〜40%減少した。
(18)ジドブジン36),37)36),37)
少なくとも6週間ジドブジンを服用していたHIV感染患者にジドブジン200mg又は100mgを1日6回及びリファブチン450mg又は300mgを1日1回12日間反復併用経口投与したとき、ジドブジンのAUC及びCmaxmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ32%及び48%減少した。ジドブジンは、リファブチンの薬物動態には影響を及ぼさなかった。
(19)スルファメトキサゾール−トリメトプリム38),39)38),39)
HIV感染患者にリファブチン300mgを1日1回及びスルファメトキサゾール−トリメトプリム1日2回14日間反復併用経口投与したとき、トリメトプリムのAUCは非併用投与時と比べて14%、Cmaxmaxは6%減少したが、臨床的意義はないと考えられた。スルファメトキサゾール−トリメトプリムはリファブチンの薬物動態には影響を及ぼさなかった。

薬物動態の表

腎機能障害
Cmax(ng/mL)AUC0-∞(ng・hr/mL)Tmax(hr)t1/2(hr)
軽度
386±423710±4623.3±0.711±2.7
中等度
471±785236±9742.8±0.726±7.2
重度
470±646328±6352.3±0.323±4.1

臨床成績

外国で実施した試験について、国内承認用法・用量の範囲外の用量についても試験成績を記載した。
(1)肺結核症の治療(多剤耐性結核症を含む)
(1)初回治療例40)40)
肺結核症と診断された初回治療患者を対象とした非盲検比較試験3試験において、リファブチン150mg又は300mg、対照群にはリファンピシン600mgを1日1回6ヵ月間経口投与した。いずれにおいてもイソニアジド(INH)、エタンブトール(EB)及びピラジナミドを併用した。リファブチンの細菌学的効果(菌消失率)は、150mg投与群で94%、300mg投与群で92%であり、対照群の89%と同程度であった。
(表2参照)
(2)多剤耐性例41)41)
肺結核症でリファンピシン又は他の抗結核薬(INH、ストレプトマイシン、EB)に耐性を示す結核菌に罹患した患者を対象に下記の1.、2.の試験を実施した。
非盲検非対照試験5試験において、リファブチン300〜600mg(1日1回6〜12ヵ月間経口投与)と各患者に感受性を示す抗結核薬を併用した場合の細菌学的効果(菌消失率)は、表のとおりであった。
(表3参照)
非盲検無作為化用量比較試験1試験において、リファブチン150〜450mg(1日1回6〜24ヵ月間経口投与)と各患者に感受性を示す抗結核薬を併用した場合の細菌学的効果(菌消失率)は、表のとおりであった。
(表4参照)
(2)非結核性抗酸菌症(NTM症)の治療
(1)HIV非感染者におけるNTM症42)42)
HIV非感染者を対象とした非盲検試験1試験において、リファブチン150〜450mg(1日1回6〜24ヵ月間経口投与)、INH、EB及びサイクロセリンの併用療法を行った結果、リファブチンの投与量の増加に伴い、細菌学的効果(菌消失率)は高くなる傾向を示した。
(表5参照)
(2)HIV感染(エイズ)に伴うNTM症43)43)
HIV感染(エイズ)患者を対象とした非盲検試験5試験において、リファブチン150〜600mg(1日1回6〜24ヵ月間経口投与)、INH、EB等を含む併用療法を行った結果、リファブチンの投与量の増加に伴い、細菌学的効果(菌消失率)は高くなる傾向を示した。
(表6参照)
(3)HIV感染患者における播種性マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)症の発症抑制44)44)
HIV感染(エイズ)患者を対象とした二重盲検比較2試験(リファブチン300mgを1日1回12ヵ月間経口投与)における播種性MAC症の発現頻度は表のとおりであった。
(表7参照)
播種性MAC症が発現するまでの期間及び播種性MAC症非発症生存率(MAC陰性の患者数/評価した患者総数)は表のとおりであった。
(表8参照)

臨床成績の表

 リファブチン(mg)
リファブチン(mg)
リファンピシン(mg)
菌消失率注)94%
92%
89%
%(菌を消失した患者/評価患者総数)
注:最終観察日における菌消失率
 投与12週目投与期間終了時最終観察日
菌消失率注)34%
21%
33%
%(多剤耐性結核菌が消失した患者/評価患者総数)
注:ベースライン時の培養結果が陽性であり、かつ各評価時における細菌学的評価が行われた症例
 リファブチン投与量(mg)
リファブチン投与量(mg)
リファブチン投与量(mg)
菌消失率注)11%
35%
46%
%(多剤耐性結核菌が消失した患者/評価患者総数)
注:ベースライン時の培養結果が陽性であり、各投与量に割り付けられた症例
 リファブチン投与量(mg)
リファブチン投与量(mg)
リファブチン投与量(mg)
合計
菌消失率注)12%
14%
16%
13%
%(NTM菌が消失した患者/評価患者総数)
注:最終観察日を含め、連続して2回の培養成績が陰性を示した場合、有効と判定した。
 リファブチン投与量(mg)
リファブチン投与量(mg)
リファブチン投与量(mg)
リファブチン投与量(mg)
合計
菌消失率注)7%
16%
54%
55%
22%
%(菌が消失した患者/評価患者総数)
注:最終観察日を含め、連続して2回の培養成績が陰性を示した場合、有効と判定した。
 リファブチン群プラセボ群P値注)
播種性MAC症発現頻度8.7%
17.9%
<0.001
%(MAC陽性の患者数/評価患者総数)
注:χ22検定
 ハザード比注1)P値注2)
播種性MAC症発現までの期間2.22
<0.001
播種性MAC症非発症生存率1.99
<0.001
注1:ハザード比 プラセボ:リファブチン(95%信頼限界)
注2:Log-Rank検定

薬効薬理

1.抗菌作用45),46)45),46)
リファブチンは、Mycobacterium tuberculosis及びMycobacterium avium complex(MAC)の臨床分離株に対してリファンピシンより強いin vitro抗菌活性を示した。
リファブチンは、マウスのM. tuberculosis及びMAC全身感染モデルに対してリファンピシンより強い治療効果を示した。
2.作用機序47),48)47),48)
リファブチンは、DNA依存性RNAポリメラーゼに作用し、RNA合成を阻害する。さらに、リファブチンはリファンピシン耐性M. tuberculosisのDNAへのチミジンの取り込みを阻害した。このことから、リファブチンはDNA合成も阻害し、リファンピシン耐性菌に対しても有効であることが示唆された。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名
リファブチン(Rifabutin)
2.化学名
(9S,12E,14S,15R,16S,17R,18R,19R,20S,21S,22E,24Z)-6,18,20-Trihydroxy-14-methoxy-7,9,15,17,19,21,25-heptamethyl-1’-(2-methylpropyl)-5,10,26-trioxo-3,5,9,10-tetrahydrospiro[9,4-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)-2H-furo[2’,3’:7,8]naphtho[1,2-d]imidazole-2,4’-piperidine]-16-yl acetate
3.略号
RBT
4.分子式
C4646H6262N44O1111
5.分子量
847.00
6.構造式
7.性状
本品は赤紫色の粉末である。本品はメタノールにやや溶けやすく、エタノールにやや溶けにくく、水に溶けにくい。

承認条件

本剤については、我が国において薬物動態試験が実施されることから、使用に当たっては、患者に対して本剤に関して更なる有効性・安全性のデータを引き続き収集中であること等を十分に説明し、インフォームドコンセントを得るよう、医師に要請すること。
我が国における薬物動態試験については、進捗状況を定期的に報告するとともに、終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。また、海外において現在実施中又は計画中の臨床試験についても、終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。
製造販売後、それぞれの効能ごとに、一定数の症例に係るデータが蓄積されるまでの間(再審査期間中に限る)は、原則として国内の全投与症例を対象とした市販後調査を実施し、本剤の使用実態に関する情報(患者背景、有効性・安全性(他剤併用時の有効性・安全性を含む。)及び薬物相互作用のデータ等)を収集して定期的に報告するとともに、調査の結果を再審査申請時に申請書添付資料として提出すること。

包装

ミコブティンカプセル150mg:100カプセル(瓶)

主要文献及び文献請求先

Griffith, D. E. al.:Am 175(4):367, [L20070420014]
Blumberg, H. M. al:Am 167(4):603, [L20030403162]
日本結核病学会非定型抗酸菌症対策委員会:結核 73(10):599, [L20010516110]
DHHS Adolescents:Guidelines HIV-1-Infected Jan:1, [L20080516051]
社内資料:健康成人における単回投与による用量比例性試験 [L20080425008]
社内資料:HIV感染患者における経口及び静脈内投与後の薬物動態 [L20080425018]
社内資料:食事の影響 [L20080425009]
Mozzi, E. al.:13th Chemotherapy-Vienna:48 Abst. AX0006, [L20080516052]
Ungheri, D. al.:14th Kyoto:1919, [L20080516055]
Van Auwera, P. al.:J 22(2):185, [L20000718005]
社内資料:In vitro蛋白結合 [L20080425010]
Battaglia, R. al.:Antimicrob 35(7):1391, [L20080516054]
Ungheri, D. al.:14th Kyoto:1917, [L20080516053]
社内資料:健康成人における放射性標識体投与時の薬物動態 [L20080425011]
社内資料:腎機能障害患者における薬物動態 [L20080425012]
社内資料:アルコール性肝機能障害患者における薬物動態 [L20080425013]
社内資料:30歳から60歳の健康成人における単回投与時の薬物動態 [L20080425014]
社内資料:健康成人における単回及び反復投与時の薬物動態 [L20080425015]
社内資料:高齢者における薬物動態 [L20080425016]
社内資料:ボリコナゾールとの薬物相互作用 [L20080425017]
Cato, A. al.: 63(4):414, [L20080516056]
Polk, R. E. al.:Antimicrob 45(2):502, [L20080516057]
Kraft, W. K. al.:J 44(3):305, [L20080516058]
Smith, J. A. al.:2nd Session21:77(Abst. 126), [L20080516059]
Lefort, A. al.:Ann 125(11):939, [L20080516060]
Trapnell, C. B. al.:Ann 124(6):573, [L19971020086]
Trapnell, C. B. al.:Clin 53(2):196(Abst. PII-106), [L20080516061]
Agarwala, S. al.: Infections, Session63:221(Abst. 445-W), [L20080516062]
Borin, M. T. al.:Antiviral 35(1):53, [L20000830012]
DATRI Group:1st Infections, 43:106(Abst.291), [L20070629030]
DATRI Group:34th Chemotherapy, Session5:3(Abst. A2), [L20080516064]
Moyle, G. J. al.:Br 54(2):178, [L20080516065]
LeBel, M. al.:J 38(11):1042, [L20080516066]
Busuttil, R. W. al.: 61(5):845, [L20080516067]
Salcedo, J. al.:Clin 59(2):158(Abst. OI-B-3), [L20080516068]
Narang, P. al.:8th AIDS/3rd Congress, Amsterdam:B239(Abst. PoB3888), [L20080516069]
Li, R. C. al.:Antimicrob 40(6):1397, [L20080516070]
Lee, B. L. al.:35th Chemotherapy, Session23:7(Abst. A36), [L20080516071]
Colbom, D. al.:Clin 59(2):141(Abst. PI-49), [L20080516072]
Gonzalez-Montaner, L. J. al.:Tuber 75(5):341, [L20080508042]
社内資料:結核治療効果(多剤耐性結核症) [L20080425021]
社内資料:HIV非感染者における非結核性抗酸菌症(NTM症)の治療効果 [L20080425019]
社内資料:HIV感染患者における非結核性抗酸菌症(NTM症)の治療効果 [L20080425020]
社内資料:HIV感染患者における播種性MAC症発症抑制効果 [L20080707002]
Saito, H. al.:Tubercle 69(3):187, [L20080508114]
社内資料:マウスM. tuberculosis感染モデルに対する効果 [L20080425022]
Ungheri, D. al.:13th Chemotherapy,Vienna:53, [L20080516074]
Ungheri, D. al.:Drugs 10(10):681, [L20080516075]

文献請求先

問い合わせ先 「主要文献」に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
ファイザー株式会社 製品情報センター
〒151-8589 東京都渋谷区代々木3-22-7
学術情報ダイヤル 0120-664-467
FAX 03-3379-3053

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
ファイザー株式会社
東京都渋谷区代々木3-22-7

保険適用(給付上)の注意

保険適用(給付上)の注意本製剤をHIV感染患者における播種性マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)症の発症抑制及び治療のために使用した場合は、本製剤を使用した患者に係る診療報酬明細書等の取扱いにおいては、当該患者の秘密の保護に十分配慮すること。

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
6169001M1026 ミコブティンカプセル150mg リファブチン 150mg1カプセル 774.5

Related Attachments

Title
PDFファイル ブラウザで表示
インタビューフォーム ブラウザで表示
671450_6169001M1026_2_04.sgm ブラウザで表示
671450_6169001M1026_2_04_fig01.gif ブラウザで表示
671450_6169001M1026_2_04_fig02.gif ブラウザで表示
671450_6169001M1026_2_04_fig03.gif ブラウザで表示