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薬剤師ネクスト経営塾

テオフィリン徐放錠50mg「ツルハラ」

作成又は改訂年月

2013年11月作成(第1版)

日本標準商品分類番号

872251

薬効分類名

気管支拡張剤

承認等

販売名

テオフィリン徐放錠50mg「ツルハラ」

販売名コード

2251001F1097

承認・許可番号

承認番号
22500AMX01700000
商標名
Theophylline Sustained-rerease Tablets「TSURUHARA」

薬価基準収載年月

2013年12月

販売開始年月

2013年12月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等密閉容器
使用期限
使用期限等外箱、容器に表示

規制区分

処方箋医薬品
説明事項(注意−医師等の処方箋により使用すること)

組成

組 成
組成テオフィリン徐放錠50mg「ツルハラ」は1錠中テオフィリン50mgおよび添加物として乳糖水和物、エチルセルロース、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸を含有する。

性状

製剤の性状
性状テオフィリン徐放錠50mg「ツルハラ」は白色の徐放性素錠で、錠剤本体の識別記号はCY 50である。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
1.
本剤又は他のキサンチン系薬剤に対し重篤な副作用の既往歴のある患者

効能又は効果

喘息性(様)気管支炎
効能又は効果に関連する使用上の注意
効能又は効果に関連する使用上の注意発熱を伴うことが多く、他の治療薬による治療の優先を考慮すること。(テオフィリン投与中に発現した痙攣の報告は、発熱した乳幼児に多い。)

用法及び用量

用法及び用量
用法及び用量通常、テオフィリンとして、成人1回200mg(本剤4錠)を、小児1回100〜200mg(本剤2〜4錠)を、1日2回、朝及び就寝前に経口投与する。
また、気管支喘息については、テオフィリンとして成人1回400mg(本剤8錠)を、1日1回就寝前に経口投与することもできる。
なお、年齢、症状により適宜増減する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.本剤投与中は、臨床症状等の観察や血中濃度のモニタリングを行うなど慎重に投与すること。
なお、小児の気管支喘息に投与する場合の投与量、投与方法等については、学会のガイドライン*等、最新の情報を参考に投与すること。
*日本小児アレルギー学会:小児気管支喘息治療・管理ガイドライン2012
(1)1.テオフィリン1回投与量の目安(通常の用法は、1日2回投与とされている)
(2)2.注意すべき投与対象等
2歳以上の重症持続型の患児を除き、他剤で効果不十分な場合などに、患児の状態(発熱、痙攣等)等を十分に観察するなど適用を慎重に検討し投与する。なお、2歳未満の熱性痙攣やてんかんなどのけいれん性疾患のある児には原則として推奨されない。

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
1.1)てんかんの患者
〔中枢刺激作用によって発作を起こすことがある。〕
2.2)甲状腺機能亢進症の患者
〔甲状腺機能亢進に伴う代謝亢進、カテコールアミンの作用を増強することがある。〕
3.3)急性腎炎の患者
〔腎臓に対する負荷を高め、尿蛋白が増加するおそれがある。〕
4.4)うっ血性心不全の患者
〔テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがあるので、血中濃度測定等の結果により減量すること。〕
5.5)肝障害のある患者
〔テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがあるので、血中濃度測定等の結果により減量すること。〕
6.6)高齢者
(「高齢者への投与」の項参照)
7.7)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人、産婦、授乳婦
(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)
8.8)小児
(1)1.小児、特に乳幼児は成人に比べて痙攣を惹起しやすく、また、テオフィリンクリアランスが変動しやすいのでテオフィリン血中濃度のモニタリングを行うなど慎重に投与すること。なお、次の小児にはより慎重に投与すること。
(1)1 てんかん及び痙攣の既往歴のある小児
〔痙攣を誘発することがある。〕
(2)2 発熱している小児
〔テオフィリン血中濃度の上昇や痙攣等の症状があらわれることがある。〕
(3)3 6カ月未満の乳児
〔乳児期にはテオフィリンクリアランスが一定していない。6カ月未満の乳児ではテオフィリンクリアランスが低く、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。〕
(2)2.低出生体重児、新生児に対する安全性は確立していない。
(使用経験がない)

重要な基本的注意

1.1)テオフィリンによる副作用の発現は、テオフィリン血中濃度の上昇に起因する場合が多いことから、血中濃度のモニタリングを適切に行い、患者個々人に適した投与計画を設定することが望ましい。
2.2)副作用が発現した場合には減量又は投与を中止し、テオフィリン血中濃度を測定することが望ましい。
3.3)小児、特に乳幼児に投与する場合には、保護者等に対し、発熱時には一時減量あるいは中止するなどの対応を、あらかじめ指導しておくことが望ましい。
4.4)小児では一般に自覚症状を訴える能力が劣るので、本剤の投与に際しては、保護者等に対し、患児の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに主治医に連絡するなどの適切な対応をするように注意を与えること。

相互作用

相互作用の概略
相互作用の概略本剤は主として肝薬物代謝酸素CYP1A2で代謝される。

併用注意

(併用に注意すること)
薬剤名等
他のキサンチン系薬剤
 アミノフィリン
 コリンテオフィリン
 ジプロフィリン
 カフェイン等
中枢神経興奮薬
 エフェドリン塩酸塩
 マオウ等
臨床症状・措置方法
過度の中枢神経刺激作用があらわれることがある。(「過量投与」の項参照)
副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
機序・危険因子
併用により中枢神経刺激作用が増強される。
薬剤名等
交感神経刺激剤(β刺激剤)
 イソプレナリン塩酸塩
 クレンブテロール塩酸塩
 ツロブテロール塩酸塩
 テルブタリン硫酸塩
 プロカテロール塩酸塩水和物等
臨床症状・措置方法
低カリウム血症、心・血管症状(頻脈、不整脈等)等のβ刺激剤の副作用症状を増強させることがある。
副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
機序・危険因子
心刺激作用をともに有しており、β刺激剤の作用を増強するためと考えられる。
低カリウム血症の増強についての機序は不明である。
薬剤名等
ハロタン
臨床症状・措置方法
不整脈等の副作用が増強することがある。また、連続併用によりテオフィリン血中濃度が上昇することがある。
副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
機序・危険因子
テオフィリンとハロタンの心臓に対する作用の相加又は相乗効果と考えられる。
薬剤名等
ケタミン塩酸塩
臨床症状・措置方法
痙攣があらわれることがある。
痙攣の発現に注意し、異常が認められた場合には抗痙攣剤の投与など適切な処置を行うこと。
機序・危険因子
痙攣閾値が低下するためと考えられる。
薬剤名等
シメチジン
メキシレチン塩酸塩
プロパフェノン塩酸塩
アミオダロン塩酸塩
エノキサシン
ピペミド酸水和物
塩酸シプロフロキサシン
ノルフロキサシン
トスフロキサシントシル酸塩
バズフロキサシンメシル酸塩
プルリフロキサシン
エリスロマイシン
クラリスロマイシン
ロキシスロマイシン
チアベンダゾール
チクロピジン塩酸塩
ベラパミル塩酸塩
ジルチアゼム塩酸塩
フルボキサミンマレイン酸塩
フルコナゾール
ジスルフィラム
デフィラキロクス
臨床症状・措置方法
テオフィリンの中毒症状があらわれることがある。(「過量投与」の項参照)
副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
機序・危険因子
肝薬物代謝酵素が阻害され、テオフィリンクリアランスが低下するため、テオフィリン血中濃度が上昇すると考えられる。
薬剤名等
アシクロビル
バラシクロビル塩酸塩
インターフェロン
イプリフラボン
シクロスポリン
アロプリノール
臨床症状・措置方法
テオフィリンの中毒症状があらわれることがある。(「過量投与」の項参照)
副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
機序・危険因子
テオフィリン血中濃度の上昇によると考えられる。
薬剤名等
ザフィルルカスト
臨床症状・措置方法
テオフィリンの中毒症状があらわれることがある。(「過量投与」の項参照)
副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、ザフィルルカストの血中濃度を低下させることがある。
機序・危険因子
肝薬物代謝酵素が阻害され、テオフィリンクリアランスが低下するため、テオフィリン血中濃度が上昇すると考えられる。ザフィルルカストの血中濃度低下については機序不明。
薬剤名等
リファンピシン
フェノバルビタール
ランソプラゾール
リトナビル
臨床症状・措置方法
テオフィリンの効果が減弱することがある。
テオフィリン血中濃度が低下することがあるので、適切な処置を行うこと。
機序・危険因子
肝薬物代謝酵素の誘導によりテオフィリンクリアランスが上昇するため、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる。
薬剤名等
フェニトイン
カルバマゼピン
臨床症状・措置方法
テオフィリン及び相手薬剤の効果が減弱することがある。テオフィリン血中濃度が低下することがあるので、適切な処置を行うこと。また、相手薬の効果減弱や血中濃度の低下に注意すること。
機序・危険因子
肝薬物代謝酵素の誘導によりテオフィリンクリアランスが上昇するため、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる。
薬剤名等
ジピリダモール
臨床症状・措置方法
ジピリダモールの作用を減弱させることがある。
機序・危険因子
アデノシン拮抗作用による。
薬剤名等
ラマトロバン
臨床症状・措置方法
ラマトロバンの血中濃度が上昇することがある。
機序・危険因子
ラマトロバンの血中濃度上昇についての機序は不明である。
薬剤名等
リルゾール
臨床症状・措置方法
リルゾールの作用を増強(副作用発現)するおそれがある。
機序・危険因子
in vitro試験でリルゾールの代謝を阻害することが示唆されている。
薬剤名等
タバコ
臨床症状・措置方法
禁煙(禁煙補助剤であるニコチン製剤使用時を含む)によりテオフィリンの中毒症状があらわれることがある。(「過量投与」の項参照)
副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
機序・危険因子
喫煙により肝薬物代謝酵素が誘導され、テオフィリンクリアランスが上昇し、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる。また、禁煙により血中濃度が上昇すると考えられる。
薬剤名等
セイヨウオトギリソウ(St. John's Wort,セント・ジョーンズ・ワート)含有食品
臨床症状・措置方法
本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。
機序・危険因子
セイヨウオトギリソウにより誘導された肝薬物代謝酵素が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている。

副作用

副作用等発現状況の概要
1.
本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。
重大な副作用
1.1.痙攣、意識障害(頻度不明):
痙攣又はせん妄、昏睡等の意識障害があらわれることがあるので、抗痙攣剤の投与等適切な処置を行うこと。
2.2.急性脳症(頻度不明):
痙攣、意識障害等に引き続き急性脳症に至ることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、抗痙攣剤の投与等適切な処置を行うこと。
3.3.横紋筋融解症(頻度不明):
横紋筋融解症があらわれることがあるので、脱力感、筋肉痛、CK(CPK)上昇等に注意し、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うとともに横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。
4.4.消化管出血(頻度不明):
潰瘍等による消化管出血(吐血、下血等)があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5.5.赤芽球癆(頻度不明):
赤芽球癆があらわれることがあるので、貧血があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
6.6.アナフィラキシーショック(頻度不明):
アナフィラキシーショック(蕁麻疹、蒼白、発汗、血圧低下、呼吸困難等)があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
7.7.肝機能障害、黄疸(頻度不明):
肝機能障害(AST(GOT)、ALT(GPT)の上昇等)、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
8.8.頻呼吸、高血糖症(頻度不明):
頻呼吸、高血糖症があらわれることがある。
その他の副作用
過敏症
頻度
頻度不明
副作用の概要
副作用の概要そう痒感、発疹、蕁麻疹、固定薬疹、紅斑(多形滲出性紅斑等)
精神神経系
頻度
頻度不明
副作用の概要
副作用の概要頭痛、不眠、めまい、振戦、しびれ、筋緊張亢進、不随意運動、神経過敏(興奮、不機嫌、いらいら感)、不安、耳鳴
循環器
頻度
頻度不明
副作用の概要
副作用の概要動悸、頻脈、顔面潮紅、顔面蒼白、不整脈(心室性期外収縮等)
消化器
頻度
頻度不明
副作用の概要
副作用の概要悪心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹部膨満感、下痢、消化不良(胸やけ等)、しゃっくり
泌尿器
頻度
頻度不明
副作用の概要
副作用の概要蛋白尿、頻尿
代謝異常
頻度
頻度不明
副作用の概要
副作用の概要血清尿酸値上昇、CK(CPK)上昇
肝臓
頻度
頻度不明
副作用の概要
副作用の概要AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇、Al-P上昇、LDH上昇、γ-GTP上昇等
血液
頻度
頻度不明
副作用の概要
副作用の概要貧血、好酸球増多
その他
頻度
頻度不明
副作用の概要
副作用の概要倦怠感、むくみ、胸痛、関節痛、四肢痛、発汗、低カリウム血症、鼻出血、しびれ(口、舌周囲)

高齢者への投与

1.高齢者では副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。
〔高齢者では、非高齢者に比べ最高血中濃度の上昇及びAUCの増加が認められたとの報告がある。〕

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
〔動物実験(マウス、ラット、ウサギ)で催奇形作用等の生殖毒性が報告されている。また、ヒトで胎盤を通過して胎児に移行し、新生児に嘔吐、神経過敏等の症状があらわれることがある。〕
2.2)本剤投与中は授乳を避けさせること。
〔ヒト母乳中に移行し、乳児に神経過敏を起こすことがある。〕

小児等への投与

1.小児には慎重に投与すること。
(「慎重投与」の項参照)

過量投与

1.1)症状
テオフィリン血中濃度が高値になると、血中濃度の上昇に伴い、消化器症状(特に悪心、嘔吐)や精神神経症状(頭痛、不眠、不安、興奮、痙攣、せん妄、意識障害、昏睡等)、心・血管症状(頻脈、心室頻脈、心房細動、血圧低下等)、低カリウム血症その他の電解質異常、呼吸促進、横紋筋融解症等の中毒症状が発現しやすくなる。なお、軽微な症状から順次発現することなしに重篤な症状が発現することがある。
2.2)処置
過量投与時の処置には、テオフィリンの除去、出現している中毒症状に対する対症療法がある。消化管内に残存するテオフィリンの除去として、催吐、胃洗浄、下剤の投与、活性炭の経口投与等があり、血中テオフィリンの除去として輸液による排泄促進、活性炭の経口投与、活性炭を吸着剤とした血液灌流、血液透析等がある。なお、テオフィリン血中濃度が低下しても、組織に分布したテオフィリンにより血中濃度が再度上昇することがある。
(1)1.痙攣、不整脈の発現がない場合
(1)
1 服用後短時間しか経過していないと思われる場合、嘔吐を起こさせることが有効である。服用後1時間以内の患者では特に有効である。
(2)
2 下剤を投与する。ただし、体液、電解質の異常に注意すること。
(3)
3 活性炭を反復投与し、テオフィリン血中濃度をモニターする。
(4)
4 痙攣の発現が予測されるようなら、フェノバルビタール等の投与を考慮する。ただし、フェノバルビタールは呼吸抑制作用を示すことがあるので、使用に際しては注意すること。
(2)2.痙攣の発現がある場合
(1)
1 気道を確保する。
(2)
2 酸素を供給する。
(3)
3 痙攣治療のためにジアゼパム静注等を行う。痙攣がおさまらない場合には全身麻酔薬投与を考慮する。
(4)
4 バイタルサインをモニターする。血圧の維持及び十分な水分補給を行う。
(3)3.痙攣後に昏睡が残った場合
(1)
1 気道を確保し、酸素吸入を行う。
(2)
2 大口径の胃洗浄チューブを通じて下剤及び活性炭の投与を行う。
(3)
3 テオフィリン血中濃度が低下するまでICU管理を継続し、十分な水分補給を続ける。活性炭を反復経口投与しても血中濃度が下がらない場合は、活性炭による血液灌流、血液透析も考慮する。
(4)4.不整脈の発現がある場合
(1)
1 不整脈治療としてペーシング、直流除細動、抗不整脈薬の投与等適切な処置を行う。
(2)
2 バイタルサインをモニターする。血圧の維持及び十分な水分補給を行う。また、電解質異常がある場合はその補正を行う。

適用上の注意

1.薬剤交付時
(1)1)本剤は徐放性製剤なので、かまずに服用するよう>指導すること。
(2)2)水とともに経口投与するよう指導すること。
(3)3)PTP 包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。)

薬物動態

1.(1)生物学的同等性試験1)1)
テオフィリン徐放錠50mg「ツルハラ」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ4錠(それぞれテオフィリンとして200mg)を健康成人男子に空腹時及び食後に単回経口投与して血漿中テオフィリン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)〜log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
空腹時


食後


血漿中濃度並びに、AUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件により異なる可能性がある。
2.(2)溶出挙動2)2)
テオフィリン徐放錠50mg「ツルハラ」、は日本薬局方外医薬品規格第3部に定められたテオフィリン徐放錠(2)の溶出規格bに適合していることが確認されている。

薬効薬理

1.
in vitroでモルモット、ヒトの気管支筋に対し拡張作用が認められている3)3)。この作用機序として従来よりphosphodiesteraseに対する阻害作用が考えられてきた4)4)。しかし阻害濃度と臨床濃度の相異等から最近アデノシンに対する拮抗作用に着目されているが3)3)、詳細については明らかにされていない。

有効成分に関する理化学的知見

1.構造式
2.一般名
テオフィリン(Theophyline)
3.化学名
1,3-Dimethyl-1H -purine-2,6(3H ,7H )-dione
4.分子式
C7H8N4O27H8N4O2
5.分子量
180.16
6.融点
271〜275℃
7.性状
本品は白色の結晶又は結晶性の粉末である。
本品はN ,N ‐ジメチルホルムアミドにやや溶けやすく、水又はエタノール(99.5)に溶けにくい。
0.1mol/L塩酸試液に溶ける。

取扱い上の注意

安定性試験5)5)
取扱い上の注意
取扱い上の注意最終包装製品を用いた加速試験(40℃、相対湿度75%、6か月)の結果、テオフィリン徐放錠50mg「ツルハラ」は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。

包装

(PTP)100錠

主要文献及び文献請求先

1)鶴原製薬株式会社 社内資料
2)鶴原製薬株式会社 社内資料
3)Persson, C.G.A. al.:Acta Pharmacol. Toxicol., 49, 317(1981)
4)Butcher, R.W. al.:J. Biol. Chem., 237(4) (1962)
5)鶴原製薬株式会社 社内資料

文献請求先

問い合わせ先鶴原製薬株式会社 医薬情報部
〒563-0036 大阪府池田市豊島北1丁目16番1号
TEL:072-761-1456(代表)
FAX:072-760-5252

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
鶴原製薬株式会社
大阪府池田市豊島北1丁目16番1号
TEL 072-761-1456(代表)
FAX 072-760-5252

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
2251001F1097 テオフィリン徐放錠50mg「ツルハラ」 テオフィリン 50mg1錠 6.7

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