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薬剤師ネクスト経営塾

ロイスタチン注8mg

作成又は改訂年月

** 2018年4月改訂(下線部分) (第9版)
* 2010年8月改訂

日本標準商品分類番号

874291

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月(最新)
2002年12月
用法又は用量追加承認年月(最新)
国際誕生年月
1993年2月

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤

承認等

販売名

ロイスタチン注8mg

販売名コード

4291408A1021

承認・許可番号

承認番号
21400AMY00011000
商標名
LEUSTATIN 8mg

薬価基準収載年月

2002年4月

販売開始年月

2002年6月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等2〜8℃(凍結を避けること)、遮光保存
*使用期限
使用期限等包装に表示

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
説明事項注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・含量
組成1バイアル(8mL)中クラドリビン8mg
添加物
組成塩化ナトリウム72mg
pH調整剤2成分

性状

色調・性状
性状無色澄明の水性注射液
pH
性状5.5〜7.5
浸透圧比(生理食塩液に対する比)
性状約1

一般的名称

クラドリビン注射液

警告

警告
警告本剤の投与は、緊急時に十分に措置できる医療施設及びがん化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
警告
警告骨髄抑制により感染症等の重篤な副作用が発現又は増悪することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査、腎機能・肝機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察すること[「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照]。
警告
警告遷延性のリンパ球減少により、重症の免疫不全が増悪又は発現することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査等)を行うなど、免疫不全の兆候について綿密な検査を行うこと[「重要な基本的注意」の項参照]。
警告
警告まれに重篤な神経毒性が報告されている[「重大な副作用」の項参照]。
警告
警告なお、本剤使用にあたっては、添付文書を熟読のこと。
警告
警告本剤の投与は、緊急時に十分に措置できる医療施設及びがん化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
警告
警告骨髄抑制により感染症等の重篤な副作用が発現又は増悪することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査、腎機能・肝機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察すること[「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照]。
警告
警告遷延性のリンパ球減少により、重症の免疫不全が増悪又は発現することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査等)を行うなど、免疫不全の兆候について綿密な検査を行うこと[「重要な基本的注意」の項参照]。
警告
警告まれに重篤な神経毒性が報告されている[「重大な副作用」の項参照]。
警告
警告なお、本剤使用にあたっては、添付文書を熟読のこと。
警告
警告本剤の投与は、緊急時に十分に措置できる医療施設及びがん化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
警告
警告骨髄抑制により感染症等の重篤な副作用が発現又は増悪することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査、腎機能・肝機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察すること[「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照]。
警告
警告遷延性のリンパ球減少により、重症の免疫不全が増悪又は発現することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査等)を行うなど、免疫不全の兆候について綿密な検査を行うこと[「重要な基本的注意」の項参照]。
警告
警告まれに重篤な神経毒性が報告されている[「重大な副作用」の項参照]。
警告
警告なお、本剤使用にあたっては、添付文書を熟読のこと。
警告
警告本剤の投与は、緊急時に十分に措置できる医療施設及びがん化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
警告
警告骨髄抑制により感染症等の重篤な副作用が発現又は増悪することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査、腎機能・肝機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察すること[「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照]。
警告
警告遷延性のリンパ球減少により、重症の免疫不全が増悪又は発現することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査等)を行うなど、免疫不全の兆候について綿密な検査を行うこと[「重要な基本的注意」の項参照]。
警告
警告まれに重篤な神経毒性が報告されている[「重大な副作用」の項参照]。
警告
警告なお、本剤使用にあたっては、添付文書を熟読のこと。
警告
警告本剤の投与は、緊急時に十分に措置できる医療施設及びがん化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
警告
警告骨髄抑制により感染症等の重篤な副作用が発現又は増悪することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査、腎機能・肝機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察すること[「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照]。
警告
警告遷延性のリンパ球減少により、重症の免疫不全が増悪又は発現することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査等)を行うなど、免疫不全の兆候について綿密な検査を行うこと[「重要な基本的注意」の項参照]。
警告
警告まれに重篤な神経毒性が報告されている[「重大な副作用」の項参照]。
警告
警告なお、本剤使用にあたっては、添付文書を熟読のこと。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
禁忌
禁忌本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
禁忌
禁忌妊婦又は妊娠している可能性のある婦人[「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]
禁忌
禁忌本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
禁忌
禁忌妊婦又は妊娠している可能性のある婦人[「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]

効能又は効果

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.ヘアリーセル白血病
1コース目投与で奏効が得られない場合は、2コース目投与は行わないこと(さらにコース数を重ねても効果が見られる可能性はない)。
2コース目投与は、1コース目投与で奏効が得られた症例に再発、再燃が認められた場合に限り、少なくとも1ヵ月以上の間隔をおき行うこと。
2.投与方法
再発・再燃又は治療抵抗性の低悪性度又はろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫に関しては、本剤の1日量、投与時間、投与日数が異なる二通りの用法・用量が設定されており、投与に際しては、過誤が生じないよう注意すること。
7日間持続点滴静注する際には、1日量を24時間かけて持続点滴静注し、これを7日間連続して行うこと。
本剤は配合変化試験を実施していないため、他の静注用薬剤等との配合又は同じ静注ラインでの同時注入は避けること。
3.1日用量の調製方法
(1)7日間持続点滴静注
本剤の換算量(0.09mg/kg又は0.09mL/kg)を生理食塩液500〜1000mL入り点滴バッグに加えて調製すること。
(2)2時間点滴静注・5日間連日投与
本剤の換算量(0.12mg/kg又は0.12mL/kg)を生理食塩液100〜500mL入り点滴バッグに加えて調製すること。
*本剤を希釈する場合、生理食塩液を用い、他の希釈液は使用しないこと。

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
慎重投与
慎重投与腎障害のある患者[副作用が強くあらわれるおそれがある。]
慎重投与
慎重投与肝障害のある患者[肝障害を悪化させるおそれがある。]
慎重投与
慎重投与感染症を合併している患者[骨髄抑制により感染症が増悪することがある(「警告」、「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照)。]

重要な基本的注意

重要な基本的注意
重要な基本的注意本剤の投与により骨髄機能が抑制された結果、感染症や出血等の重篤な副作用が増悪又は発現することがあるので、頻回に臨床検査(血液検査、腎機能・肝機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察すること[「警告」、「重大な副作用」の項参照]。
重要な基本的注意
重要な基本的注意遷延性のリンパ球減少(特にCD4陽性リンパ球の減少)により、重症の免疫不全が増悪又は発現することがある。頻回に臨床検査(血液検査等)を行うなど、免疫不全の兆候について綿密な検査を行い、カンジダ等の真菌、サイトメガロウイルス等のウイルス、ニューモシスチスなどによる重症日和見感染が認められた場合には適切な処置を行うこと[「警告」、「重大な副作用」の項参照]。
重要な基本的注意
重要な基本的注意免疫抑制又は骨髄抑制作用を有する他剤を本剤投与前、本剤投与後、又は併用する場合は過剰な免疫抑制に注意すること。
重要な基本的注意
重要な基本的注意生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること[「その他の注意」の項参照]。
重要な基本的注意
重要な基本的注意自己免疫性溶血性貧血が報告されているので、自己免疫性溶血性貧血の既往歴の有無、クームス試験の結果に拘わらず、溶血性貧血の兆候について綿密な検査を行うこと。

副作用

副作用等発現状況の概要
1.国内臨床試験
(1)7日間持続点滴静注
国内において、7日間持続点滴静注スケジュールで実施された臨床試験の安全性評価症例81例(うちヘアリーセル白血病症例10例)中76例(93.8%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用[10%以上を記載、( )内はヘアリーセル白血病症例での発現例数]は、自他覚症状として感染症※1※1[28(7)例34.6%]、悪心[18(3)例22.2%]、発疹(皮膚障害)[14(2)例17.3%]、頭痛[13(3)例16.0%]、体重減少[12(3)例15.6%※2※2]、発熱[12(6)例14.8%]であった。また、臨床検査値については好中球減少[62(8)例76.5%]、白血球減少[60(8)例74.1%]、血小板減少[43(3)例53.1%]、赤血球減少、ヘモグロビン減少[各37(3)例45.7%]、ヘマトクリット値減少[37(4)例45.7%]、ALT(GPT)上昇[14(2)例17.5%※3※3]、IgM減少[10(−)例17.5%※4※4]、好酸球増多[14(2)例17.3%]、蛋白尿[13(1)例17.1%※5※5]、AST(GOT)上昇[13(3)例16.3%※3※3]、総蛋白減少[13(1)例16.0%]、IgG減少[8(−)例14.0%※4※4]、アルブミン低下[9(1)例11.5%※6※6]、アルカリフォスファターゼ上昇[9(3)例11.3%※3※3]、IgA減少[6(−)例10.5%※4※4]が認められた。(承認時)
(2)2時間点滴静注・5日間連日投与
国内において、「再発・再燃又は治療抵抗性の低悪性度又はろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(以下低悪性度非ホジキンリンパ腫)患者」を対象に2時間点滴静注・5日間連日投与スケジュールで実施された臨床試験の安全性評価症例23例全例(100%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用[10%以上を記載]は、自他覚症状として感染症※7※7、悪心、注射部位反応[各7例30.4%]、発疹(皮膚障害)[5例21.7%]、頭痛、下痢、便秘、胃炎、疲労[各3例13.0%]であった。また、臨床検査値については好中球減少、白血球減少[各21例91.3%]、リンパ球減少[20例87.0%]、CD4陽性リンパ球減少[19例82.6%]、血小板減少、赤血球減少[各13例56.5%]、ヘモグロビン減少[10例43.5%]、ALT(GPT)上昇[5例21.7%]、AST(GOT)上昇、好酸球増多[各4例17.4%]、IgA減少、総蛋白減少、γ-GTP上昇[各3例13.0%]が認められた。(承認時)
2.海外臨床試験[ヘアリーセル白血病124症例での有害事象※8※8]
海外においてヘアリーセル白血病を対象に実施された臨床試験では、投与2週間以内に124例中110例(88.7%)に有害事象が認められている。主な有害事象(10%以上を記載)は、自他覚症状として疲労感(61例49.2%)、発疹(38例30.6%)、悪心(36例29.0%)、頭痛(29例23.4%)、食欲不振(28例22.6%)、注射部位障害(19例15.3%)、嘔吐、便秘、呼吸音異常(各17例13.7%)、悪寒、めまい(各16例12.9%)、下痢、咳嗽、胸部音異常、紫斑(各15例12.1%)、発汗(14例11.3%)、無力症(13例10.5%)であった。
また、投与4週間以内に著明な好中球減少[500/μL未満](85例68.5%)、ヘモグロビン減少[8.5g/dL未満](51例41.1%)、血小板減少[2×1044/μL未満](18例14.5%)、発熱(85例68.5%)、感染症(38例30.6%)が報告されている。
※1 感染症:帯状疱疹、単純ヘルペス、敗血症、感染、尿路感染、咽頭炎、上気道感染、細菌尿、腎盂腎炎、アデノウイルス性出血性膀胱炎、細菌性膀胱炎、感染性水疱、サイトメガロウイルス感染、真菌血症、胃腸感染、肺炎、アスペルギルス性肺炎、熱性感染症が認められている。
※2 安全性評価症例77例
※3 安全性評価症例80例
※4 安全性評価症例57例(ヘアリーセル白血病症例では未検討)
※5 安全性評価症例76例
※6 安全性評価症例78例
※7 感染症:咽頭炎、帯状疱疹、感染性結膜炎、感染、膀胱炎、真菌性皮疹が認められている。
※8 本剤との因果関係の有無にかかわらず発現した事象
重大な副作用
1.骨髄抑制
汎血球減少(頻度不明注)注))、リンパ球減少(87.0%)、好中球減少(79.8%)、白血球減少(77.9%)、血小板減少(53.8%)、貧血[赤血球減少(48.1%)、ヘマトクリット値減少(45.7%)、ヘモグロビン減少(45.2%)]が発現又は増悪し、遷延性に推移することがある。本剤の骨髄抑制作用は投与開始後最初の1ヵ月間が最も顕著である。特に投与開始後8週間は週1回以上の頻度で血液検査を行うなど患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
2.重症日和見感染(頻度不明注)注)
敗血症、肺炎等の重症日和見感染があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤の投与など適切な処置を行うこと。
3.**進行性多巣性白質脳症(PML)(頻度不明注)進行性多巣性白質脳症(PML)(頻度不明注)
進行性多巣性白質脳症(PML)があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状(片麻痺、四肢麻痺)、言語障害、視覚障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
4.消化管出血(1.0%)
消化管出血があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5.重篤な神経毒性(頻度不明注)注)
本剤の高用量(持続点滴静注の通常用量の4〜9倍)を投与された患者において、重篤な神経毒性(非可逆的不全対麻痺・四肢不全麻痺)が報告されている。神経毒性の発現は用量相関性があると思われるが、通常の用法・用量でもまれに重篤な神経毒性があらわれることがある。神経毒性があらわれた場合には、休薬又は投与中止を考慮すること。
(1)神経毒性の内容1)1)
(1)高用量
0.3〜0.5mg/kg/日×7〜14日 不全対麻痺、四肢不全麻痺
0.15〜0.2mg/kg/日×7日 ギラン・バレー症候群、ブラウン・セカール症候群
(2)通常用量
0.09mg/kg/日×7日 錯乱、不安・うつ、便秘
Cheson, B. D., al.:J. Clin. Oncol., 12:2216-2228,1994より抜粋
6.腫瘍崩壊症候群(頻度不明注)注)
腫瘍容積の大きな患者で腫瘍崩壊症候群があらわれることがある。投与開始時に白血球数の高い患者には、腫瘍崩壊症候群の発現を抑えるため、高尿酸血症治療剤の投与及び適切な水分補給等を考慮すること。
7.間質性肺炎(1.0%)
間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分行い呼吸困難、咳、発熱等の症状が認められた場合には速やかにX線検査を行い、本剤の投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
8.重篤な皮膚障害(頻度不明注)注)
皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)などがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、口腔粘膜の発疹、口内炎などが認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
9.**,*急性腎障害(頻度不明注)急性腎障害(頻度不明注)
急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、腎機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
その他の副作用
皮膚
頻度
10%以上
詳細
詳細発疹
皮膚
頻度
5%未満
詳細
詳細多形滲出性紅斑、そう痒
*皮膚
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細疼痛、紅斑、蕁麻疹、紫斑
筋骨格
頻度
5%未満
詳細
詳細関節痛、筋肉痛、肩こり
筋骨格
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細筋脱力、緊張亢進
精神神経系
頻度
10%以上
詳細
詳細頭痛
精神神経系
頻度
5%未満
詳細
詳細末梢神経障害、めまい
精神神経系
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細不眠、不安、傾眠、失調、神経障害
頻度
5%未満
詳細
詳細飛蚊症
*
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細結膜炎
消化器
頻度
10%以上
詳細
詳細悪心
消化器
頻度
5%〜10%未満
詳細
詳細嘔吐、下痢
消化器
頻度
5%未満
詳細
詳細便秘、腹痛、胃炎、口唇炎、口内炎
消化器
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細鼓腸放屁
肝臓
頻度
10%以上
詳細
詳細AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇
肝臓
頻度
5%〜10%未満
詳細
詳細γ-GTP上昇、ウロビリノーゲン陽性、アルカリフォスファターゼ上昇、LDH上昇
肝臓
頻度
5%未満
詳細
詳細ビリルビン上昇
電解質
頻度
5%未満
詳細
詳細カリウム上昇、カルシウム上昇、カリウム低下、カルシウム低下、ナトリウム低下、クロール上昇
循環器
頻度
5%未満
詳細
詳細頻脈、不整脈、狭心症、心房細動、血圧上昇、心電図異常(A-Vブロック)、潮紅
循環器
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細心雑音
呼吸器
頻度
5%未満
詳細
詳細呼吸困難、咽頭痛、胸膜炎、胸部X線像異常、PaO2低下、PaCO2低下
呼吸器
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細呼吸音異常、咳嗽、胸音異常、息切れ
血液
頻度
10%以上
詳細
詳細CD4陽性リンパ球減少、好酸球増多、IgA減少、IgG減少、IgM減少
血液
頻度
5%未満
詳細
詳細好塩基球増多、リンパ球数異常、血小板増加、ヘマトクリット値増加、好酸球減少、単球増多、IgG増加、発熱性好中球減少症
血液
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細溶血性貧血、凝固異常
泌尿器
頻度
10%以上
詳細
詳細蛋白尿
泌尿器
頻度
5%〜10%未満
詳細
詳細血尿、尿沈渣異常
泌尿器
頻度
5%未満
詳細
詳細頻尿、尿糖、BUN上昇、BUN低下、出血性膀胱炎
泌尿器
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細クレアチニン上昇
注射部位
頻度
10%以上
詳細
詳細注射部位反応
注射部位
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細腫脹、血栓
その他
頻度
10%以上
詳細
詳細体重減少、発熱、総蛋白減少、感染(症)
その他
頻度
5%〜10%未満
詳細
詳細疲労、アルブミン低下
その他
頻度
5%未満
詳細
詳細体重増加、季肋部疼痛、末梢性浮腫、食欲不振
その他
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細悪寒、無力症、発汗、体幹痛、浮腫、CRP上昇
上記の副作用があらわれることがあるので、このような場合は適切な処置を行うこと。
※感染症:帯状疱疹、単純ヘルペス、敗血症、咽頭炎、感染、尿路感染、上気道感染、細菌尿、腎盂腎炎、アデノウイルス性出血性膀胱炎、細菌性膀胱炎、膀胱炎、感染性水疱、サイトメガロウイルス感染、真菌血症、胃腸感染、肺炎、アスペルギルス性肺炎、熱性感染症、感染性結膜炎、真菌性皮疹が認められている。
注)市販後の国内報告あるいは海外で報告された副作用については頻度不明とした。

高齢者への投与

高齢者への投与
高齢者への投与本剤は、主として腎臓から排泄されるため、高齢者では腎機能が低下していることが考えられ、高い血中濃度が持続するおそれがあるので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。[動物実験(マウス、ウサギ)で催奇形性が報告されている。]
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦、産婦、授乳婦等への投与授乳中の婦人に投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。[安全性が確立していない。]
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊娠可能年齢にある婦人においては避妊するよう指導すること。

小児等への投与

小児等への投与
小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。(使用経験がない)。

過量投与

徴候、症状2)2)
過量投与
過量投与持続点滴静注の通常用量の4〜9倍の投与量において、投与開始後1〜2週目に急性腎毒性及び重篤な骨髄抑制(好中球減少、白血球減少、血小板減少、赤血球減少等)、また、投与開始後5週目以降に非可逆的な神経毒性(不全対麻痺・四肢不全麻痺)の発現が報告されている。神経毒性の発現は用量相関性があると思われるが、通常の用法・用量でもまれに報告されている[「重大な副作用」の項参照]。急性の腎毒性は特に他の腎毒性を示す薬剤、治療との併用で観察されている。
処置2)2)
過量投与
過量投与過量投与によると思われる上記の症状が認められた場合は、本剤の休薬又は投与中止を含め適切な処置を行うこと。特定の解毒剤は知られていない。本剤が血液透析によって除去されるか否かについては不明である。過量投与の場合には、本剤の投与を中止し、慎重に観察を行うとともに適切な支持療法を行うこと。重篤な骨髄抑制に対しては、輸血、G-CSF等の支持療法が有効であると考えられる。

適用上の注意

1.投与経路
静脈内にのみ投与すること。
2.投与時
本剤のバイアルは1回使い切りである。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること。また、調製後は速やかに投与を開始すること。低温では沈殿が生じることがあるが、その場合は、加熱を避け溶液を自然に室温に戻し、激しく振盪して再溶解すること。

その他の注意

その他の注意
その他の注意遺伝毒性試験のうち、チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株を用いた染色体異常試験3)及びマウスを用いた小核試験4)において、いずれも陽性の結果が報告されている。
その他の注意
その他の注意アルキル化剤を含む併用化学療法による前治療歴を有する患者に、本剤での治療後、二次発癌(急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群)が発生したとの報告がある。
その他の注意
その他の注意動物実験(カニクイザル)において、7日間投与、21日間休薬の投与スケジュールで1.0mg/kgを1年間皮下投与したとき、精巣毒性が認められている5)ので、性腺に対する影響を考慮すること。

薬物動態

1.薬物動態
(1)7日間持続点滴静注6),7)6),7)
日本人のリンパ系腫瘍患者9例に、クラドリビン0.06又は0.09mg/kg/日の7日間持続点滴静注を行った。0.06mg/kg/日を投与した3例の血漿中未変化体のCmaxは5.3±0.5ng/mL(平均値±標準偏差)、定常状態における血漿中未変化体濃度(Css)は4.5±0.5ng/mL、AUCは760.3±85.8ng・hr/mL、t1/21/2は投与終了後22.5±7.4時間であった。また、0.09mg/kg/日を投与した6例のCmaxは6.0±1.1ng/mL、Cssは5.3±0.9ng/mL、AUCは893.7±153.7ng・hr/mL、t1/21/2は投与終了後30.3±9.5時間であった。(表1参照)

リンパ系腫瘍患者にクラドリビン0.09mg/kg/日を7日間持続点滴静注した時の血漿中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータ(平均値±標準偏差、n=6)
(2)2時間点滴静注・5日間連日投与8)8)
日本人の低悪性度非ホジキンリンパ腫患者9例に、クラドリビン0.09又は0.12mg/kg/日の2時間点滴静注・5日間連日投与を行った。未変化体の血漿中動態は各投与量において、投与1日目と投与5日目で大きな違いはみられず、連日投与に伴う蓄積はほとんどみられなかった。(表2参照)

低悪性度非ホジキンリンパ腫患者にクラドリビン0.12mg/kg/日を2時間点滴静注・5日間連日投与した時の血漿中未変化体濃度推移(平均値+標準偏差、n=6)及び薬物動態パラメータ(平均値±標準偏差、n=6)
2.蛋白結合9)9)
クラドリビンのヒト血漿蛋白結合率は約20%であった。
3.代謝排泄
(1)7日間持続点滴静注6)6)
日本人のリンパ系腫瘍患者9例に、クラドリビン0.06又は0.09mg/kg/日の7日間持続点滴静注を行った。未変化体及び未変化体+代謝物(2-chloroadenine)の尿中排泄量はいずれも投与期間中ほぼ一定で、総投与量に対する尿中累積排泄率は未変化体で23.0〜56.5%、未変化体+代謝物で25.7〜57.2%であり、総投与量の約38%が代謝を受けずに尿中に排泄された。また、各尿中累積排泄率とクレアチニン・クリアランスとの間に有意な相関性は認められないが、クレアチニン・クリアランスが比較的低い患者において、他の患者に比べて、未変化体の尿中累積排泄率は低く、血漿中未変化体のt1/21/2も長くなる傾向が見られた。
(2)2時間点滴静注・5日間連日投与8)8)
日本人の低悪性度非ホジキンリンパ腫患者9例に、クラドリビン0.09又は0.12mg/kg/日の2時間点滴静注・5日間連日投与を行った。未変化体の尿中排泄率は試験期間中、ほぼ一定であり、各投与量における累積尿中排泄率はそれぞれ投与量の約40%であった。また、累積尿中排泄率とクレアチニン・クリアランスの間には統計学的に有意な正の相関が認められた。

薬物動態の表

パラメータ\投与量0.09mg/kg/日
Cmax6.0±1.1
Css5.3±0.9
AUC(ng・hr/mL)893.7±153.7
t1/230.3±9.5
パラメータ\投与量投与日0.12mg/kg/日
Cmax153.3±26.0
Cmax553.9±23.1
tmax11.8±0.3
tmax52.1±0.0
AUC(ng・hr/mL)1205.9±96.5
AUC(ng・hr/mL)5238.2±104.6
t1/217.0±1.3
t1/259.8±3.0
CL(L/hr/kg)10.68±0.26
CL(L/hr/kg)50.52±0.19
Vz17.0±3.5
Vz57.1±2.2
※AUC(0→24)

臨床成績

1.有効性
(1)ヘアリーセル白血病10)10)
適格例10例における臨床成績は以下のとおりであった。(表3参照)
(2)再発・再燃又は治療抵抗性の低悪性度又はろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫11)11)
(1)0.09mg/kg/日の7日間持続点滴静注
適格例41例における臨床成績は以下のとおりであった。(表4参照)
(2)0.12mg/kg/日の2時間点滴静注・5日間連日投与8)8)
適格例18例における臨床成績は以下のとおりであった。(表5参照)
2.骨髄抑制発現及び回復の期間6),10),11),12)6),10),11),12)
(1)7日間持続点滴静注
本剤の投与開始後に認めた好中球減少、血小板減少、ヘモグロビン減少の最低値、最低値までの期間及び最低値からの回復期間を次表(1)に示す(上段:全例、下段:ヘアリーセル白血病[HCL]例)。これらの副作用で最低値に至るまでの日数は13〜17日(中央値)であり、回復までの期間は8〜13.5日(中央値)であった。本データは国内で実施された臨床試験で本剤が投与された81例(うちヘアリーセル白血病10例)の1コース目のデータである。また、繰り返し投与が施行された低悪性度非ホジキンリンパ腫患者45例について投与コース毎に解析した結果を次表(2)に示す。コースを重ねると発現時期、最低値並びに最低値までの期間には差を認めないが、特に血小板減少においては休薬期間内に回復した症例が少なく、回復までの期間が延長する可能性がある。
(2)2時間点滴静注・5日間連日投与注)注)
本剤の0.12mg/kg/日が投与された低悪性度非ホジキンリンパ腫患者20例について投与コース毎に解析した結果を次表(3)に示す。
注)本試験では、次コース開始に先立ち、好中球数1500/μL以上及び血小板数10×1044/μL以上を満たさない場合、最大2週間まで投与を延期した。骨髄機能の回復が遅延し、休薬を2週間延期しても前記の値を満たさない場合は、本剤の投与を中止した。

臨床成績の表

完全寛解(CR)部分寛解(PR)有効率(完全寛解及び部分寛解)
5例2例70.0%(7/10)
完全寛解(CR)部分寛解(PR)有効率(完全寛解及び部分寛解)
6例18例58.5%(24/41)
完全寛解(CR)部分寛解(PR)有効率(完全寛解及び部分寛解)
2例7例50.0%(9/18)
項目 発現例数(%)投与前値中央値(範囲)最低値中央値(範囲)最低値までの期間[日]
最低値からの回復期間※※
好中球減少全例50
2,437
1,168
15.5
8
好中球減少HCL8
1,655
652
15
8
血小板減少全例17
12.0
5.3
13
13.5
血小板減少HCL2
5.7
3.75
8
11.5
ヘモグロビン減少全例21
10.5
9.5
17
9
ヘモグロビン減少HCL2
8.55
6.4
15
29.5
上段:国内投与全81例での集計、下段:ヘアリーセル白血病10例での集計
※単位:好中球減少(/μL)、血小板減少(×1044/μL)、ヘモグロビン減少(g/dL)
※※回復は各副作用において、JCOGの副作用判定基準で投与前グレード又は投与前値のいずれか低い値に回復したとき
項目 発現例数(%)当該コース投与前値中央値(範囲)当該コース最低値中央値(範囲)最低値までの期間[日]
回復例数※※(%)最低値からの回復期間[日]
好中球減少第1コース
29/44※※※※(65.9%)2,401
1,196
17
18
5.5
好中球減少第2コース
28
2,402
881
16.5
16
5
好中球減少第3コース
17
1,914
975
16
8※※※(50.0%)10
血小板減少第1コース
9
12.2
8
28
3
12
血小板減少第2コース
12
11.05
7
14.5
4
5
血小板減少第3コース
8
10.45
7.9
23
2
8
ヘモグロビン減少第1コース
11
10.6
9.6
28
3
13
ヘモグロビン減少第2コース
9
10.7
9.6
14
7
15
ヘモグロビン減少第3コース
5
11
10.1
9
4
7.5
※単位:好中球減少(/μL)、血小板減少(×1044/μL)、ヘモグロビン減少(g/dL)
※※回復は各副作用において、JCOGの副作用判定基準で各コース投与前グレード又は投与前値のいずれか低い値に回復したとき
※※※最低値≧コース開始前値となった1例は評価から除外
※※※※白血球数が最低値となった検査日における白血球分画未測定のため、最低値が確認できなかった1例を除外
項目 発現例数(%)当該コース投与前値中央値(範囲)当該コース最低値中央値(範囲)最低値までの期間[日]
回復例数※※(%)最低値からの回復期間[日]
好中球減少第1コース
17/19※※※※(89.5%)2,300
966
15
12
12
好中球減少第2コース
11
2,059
1,104
15
9
8
好中球減少第3コース
9
2,160
1,276
17
5
8
血小板減少第1コース
6
14.8
9.7
24
1
14
血小板減少第2コース
5
12.4
10.6
25
2※※※(50.0%)8.5
血小板減少第3コース
5
16.2
11.4
30
2
9
ヘモグロビン減少第1コース
7
11.4
9.9
23
1
24
ヘモグロビン減少第2コース
6
11.8
11.1
17.5
2
13
ヘモグロビン減少第3コース
5
11.5
9.8
8
2
11.5
※単位:好中球減少(/μL)、血小板減少(×1044/μL)、ヘモグロビン減少(g/dL)
※※回復は各副作用において、NCI-CTC(ver.2)で各コース投与前グレード又は投与前値のいずれか低い値に回復したとき
※※※最低値≧コース開始前値となった1例は評価から除外
※※※※白血球数が最低値となった検査日における白血球分画未測定のため、最低値が確認できなかった1例を除外

薬効薬理

1.作用機序13),14),15)13),14),15)
クラドリビンはdeoxycytidine kinaseによってリン酸化を受け、2-chloro-2'-deoxy-β-D-adenosine monophosphate(2-CdAMP)となる。クラドリビンは、adenosine deaminaseによる脱アミノ化に抵抗性であり、またリンパ球及び単球中には5'-nucleotidaseがほとんど存在しないことから、2-CdAMPは細胞内に蓄積し、さらに活性体のdeoxynucleoside triphosphateである2-chloro-2'-deoxy-β-D-adenosine triphosphate(2-CdATP)にまで変換され細胞毒性を発現する。したがって、deoxycytidine kinase活性が高く5'-nucleotidase活性の低い細胞(リンパ球、単球)に対して、本剤は選択的な殺細胞効果を有すると考えられる。
2.抗腫瘍効果14)14)
クラドリビンは100nM以下の濃度でリンパ球及び単球の幹細胞由来の株化細胞に細胞傷害作用を示した。また、正常新鮮ヒト末梢血より単離したリンパ球及び単球に濃度依存的な細胞傷害作用(単球に対するIC5050:27nM)を示したが、線維芽細胞GM01380(confluent)には作用はみられなかった。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
理化学的知見
理化学的知見クラドリビン(JAN)、cladribine(JAN,INN)
化学名
理化学的知見
理化学的知見2-chloro-2'-deoxyadenosine
分子式
理化学的知見
理化学的知見C10H12ClN5O3
分子量
理化学的知見
理化学的知見285.69
化学構造式
理化学的知見
理化学的知見
性状
理化学的知見
理化学的知見白色〜微黄白色の粉末
溶解性
理化学的知見
理化学的知見プロピレングリコール又はマクロゴール400にやや溶けにくく、水、メタノール、エタノール(95)、2-プロパノール、グリセリン又はアセトンに溶けにくく、1-オクタノールに極めて溶けにくく、ジクロロメタン又はn-ヘプタンにほとんど溶けない。

承認条件

<「再発・再燃又は治療抵抗性の低悪性度又はろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫」の7日間持続点滴静注承認時の承認条件>
再発・再燃又は治療抵抗性の低悪性度又はろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫に対する本薬の有効性及び安全性の更なる明確化を目的とした適切な市販後臨床試験を国内で実施すること。

包装

ロイスタチン注8mg:1バイアル(8mL)

主要文献及び文献請求先

Cheson, B. D., al.:J. Clin. Oncol., 12, 2216, 1994
クラドリビンの過量投与(社内資料)
Oldham, J. W., al.:クラドリビンの染色体異常試験(社内資料)
Oldham, J. W., al.:クラドリビンの小核試験(社内資料)
Coogan, T. P., al.:反復投与毒性試験(社内資料)
飛内賢正:クラドリビンのリンパ系悪性腫瘍患者に対する臨床第I相試験(社内資料)
Tobinai, K., al.:Jpn. J. Clin. Oncol., 27, 146, 1997
石田 亮:クラドリビンの低悪性度非ホジキンリンパ腫に対する臨床第I/II相試験(2時間点滴静注・5日間連日投与)(社内資料)
Smith, I. L., al.:クラドリビンの血漿蛋白結合率の検討(社内資料)
木谷照夫:クラドリビンのヘアリーセル白血病患者に対する臨床第II相試験(社内資料)
Ogura, M., al.:Int. J. Hematol., 80, 267, 2004
飛内賢正:クラドリビンの成人T細胞白血病・リンパ腫に対する臨床第II相試験(社内資料)
Carson, D. A., al.:Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 6865, 1980
Carrera, C. J., al.:J. Clin. Invest., 86, 1480, 1990
Carson, D. A., al.:Blood, 62, 737, 1983

文献請求先

問い合わせ先 文献請求先・製品情報お問い合わせ先
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
ヤンセンファーマ株式会社 ヤンセンコールセンター
〒101-0065 東京都千代田区西神田3-5-2
フリーダイヤル 0120-183-275
0120-275-831

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
ヤンセンファーマ株式会社
〒101-0065 東京都千代田区西神田3-5-2

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
4291408A1021 ロイスタチン注8mg クラドリビン 8mg8mL1瓶 86505

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