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薬剤師ネクスト経営塾

アドセトリス点滴静注用50mg

作成又は改訂年月

**2015年10月改訂(第3版)
*2014年4月作成

日本標準商品分類番号

874291

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤/微小管阻害薬結合抗CD30 モノクローナル抗体

承認等

販売名

アドセトリス点滴静注用50mg

販売名コード

4291425D1021

承認・許可番号

承認番号
22600AMX00031
商標名
ADCetris

薬価基準収載年月

2014年4月

販売開始年月

*2014年4月

貯法・使用期限等

貯法
遮光保存。凍結を避け、2〜8℃で保存。
使用期限
外箱に表示の使用期限内に使用すること。
(使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用すること。)

規制区分

生物由来製品
劇薬
処方箋医薬品注1)
説明事項注1)処方箋医薬品:注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分 1バイアル中の分量
ブレンツキシマブ ベドチン(遺伝子組換え)注2) 55mg注3)

注2)本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。
注3)注射液吸引時の損失を考慮し、1バイアルから50mgを注射するに足る量を確保するために過量充填されており、10.5mLで溶解した時に5mg/mLとなる。
添加物 1バイアル中の分量
トレハロース水和物 770mg
クエン酸水和物 2.3mg
クエン酸ナトリウム水和物 61.7mg
ポリソルベート80 2.2mg

性状

性状
白色〜灰白色の塊又は粉末(凍結乾燥製剤)
pH
約6.6(日局注射用水10.5mLにて溶解時)
浸透圧比注4)
約1(日局注射用水10.5mLにて溶解時)

注4)日局生理食塩液に対する比

一般的名称

ブレンツキシマブ ベドチン(遺伝子組換え)注

警告

本剤を投与する場合は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
外国で実施された臨床試験において、中等度及び重度の肝機能障害を有する患者に対して本剤を投与後に真菌感染症により死亡に至った例が報告されていることから、これらの患者への投与の可否を慎重に判断すること。(<用法・用量に関連する使用上の注意>、「慎重投与」及び【薬物動態】の項参照)

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分に対し重度の過敏症の既往歴のある患者
ブレオマイシンを投与中の患者(「相互作用」の項参照)

効能又は効果

【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
免疫組織化学法等により検査を行い、CD30抗原が陽性であることが確認された患者に使用すること。なお、CD30陽性の確認は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。

用法及び用量

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。
注射液の調製法及び点滴時間(「適用上の注意」の項参照)1バイアルを日局注射用水10.5mLで溶解した後、必要量を0.4〜1.2mg/mLとなるように日局生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液で希釈する。調製後の希釈液を30分以上かけて点滴静脈内投与すること。
肝機能障害のある患者及び重度の腎機能障害のある患者では、本剤の構成成分であるモノメチルアウリスタチンE(MMAE)の血中濃度が上昇するため、減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。(【警告】、「慎重投与」及び【薬物動態】の項参照)
本剤の投与により、副作用が発現した場合には、以下の基準を参考に、本剤を休薬、減量、中止すること。(「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照)
5.末梢神経障害
6.好中球減少症
LLN:基準値下限
注5)GradeはNCI-CTCAE v3.0に基づく。

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
感染症を合併している患者[骨髄抑制等により、感染症が増悪するおそれがある。](「重大な副作用」の項参照)
末梢神経障害のある患者[末梢神経障害が増悪するおそれがある。](<用法・用量に関連する使用上の注意>、「重大な副作用」の項参照)
肝機能障害のある患者[外国臨床試験において、中等度及び重度の肝機能障害を有する患者に対して本剤を投与後に真菌感染症により死亡に至った例が報告されている。また、MMAEの血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。] (【警告】、<用法・用量に関連する使用上の注意>及び【薬物動態】の項参照)
重度の腎機能障害のある患者[MMAEの血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。](<用法・用量に関連する使用上の注意>及び【薬物動態】の項参照)

重要な基本的注意

アナフィラキシー、悪寒、悪心、呼吸困難、そう痒症、咳嗽、蕁麻疹、低酸素症等を含むInfusion reactionがあらわれることがあるので、本剤の投与は重度のInfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。2回目以降の本剤投与時に初めて重度のInfusion reactionを発現することもあるので、本剤投与中はバイタルサイン(血圧、脈拍、呼吸数等)、臨床検査値及び自他覚症状等、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、直ちに投与を中断し、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者を十分に観察すること。また、投与再開する場合は、必要に応じて投与速度を減じて慎重に投与すること。(「重大な副作用」の項参照)
好中球減少症やリンパ球減少症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行う等、免疫不全の徴候について綿密な検査を行うこと。異常が認められた場合には、適切な処置を行うとともに、ニューモシスティス、カンジダ等の真菌、ヘルペス等のウイルスによる日和見感染に注意すること。(<用法・用量に関連する使用上の注意>、「重大な副作用」の項参照)

相互作用

相互作用の概略
相互作用の概略in vitro試験において、本剤の構成成分であるMMAEは主にCYP3A4で代謝される。また、MMAEはP-糖蛋白の基質である。(【薬物動態】の項参照)

併用禁忌

併用禁忌
(併用しないこと)
ブレオマイシン(ブレオ)
肺毒性(間質性肺炎等)が発現するおそれがある。
機序は不明であるが、ブレオマイシンを含む併用化学療法(ABVD療法注6)注6))に本剤を併用したところ、非感染性の肺毒性の発現がABVD療法よりも高い頻度で認められた。1〜3)1〜3)
注6)ABVD:ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン

併用注意

(併用に注意すること)
薬剤名等
CYP3A4阻害剤 ケトコナゾール等
臨床症状・措置方法
本剤をケトコナゾールと併用したところ、本剤の血中濃度には変化は認められなかったものの、MMAEの血中濃度のAUC0-∞0-∞及びCmaxmaxが34%及び25%増加した。4)4)本剤を強力なCYP3A4阻害剤と併用すると、好中球減少症等のMMAEによる毒性の発現頻度が高まる可能性があるので、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。
機序・危険因子
MMAEの代謝には主にCYP3A4が関与しているため、CYP3A4阻害剤との併用により、MMAEの代謝が阻害され、MMAEの血中濃度が増加する可能性がある。

副作用

副作用等発現状況の概要
<国内臨床試験><外国臨床試験>
重大な副作用
末梢神経障害注7)注7)(53%)感染症注7)注7)(17%)
細菌、真菌、ウイルス等による重篤な感染症(肺炎(3%)、敗血症(頻度不明注8))等)があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
進行性多巣性白質脳症(PML)注7)注7)(頻度不明注8)注8)骨髄抑制注7)注7)(21%)
好中球減少症(18%)、血小板減少症(5%)、貧血(4%)、リンパ球減少症(頻度不明注8))、発熱性好中球減少症(頻度不明注8))があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行う等、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、休薬、減量等の適切な処置を行うこと。(<用法・用量に関連する使用上の注意>、「重要な基本的注意」の項参照)
Infusion reaction注7)注7)(11%)
アナフィラキシー(頻度不明注8))、悪寒(4%)、悪心(3%)、呼吸困難(3%)、そう痒症(3%)、咳嗽(2%)、蕁麻疹(1%)、低酸素症(頻度不明注8))等を含むInfusion reactionがあらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察するとともに、重篤なInfusion reactionが認められた場合は、投与を中止し、適切な処置(酸素吸入、昇圧剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤の投与等)を行うこと。(「重要な基本的注意」の項参照)
腫瘍崩壊症候群注7)注7)(0.6%)皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)注7)注7)(0.6%)急性膵炎注7)注7)(頻度不明注8)注8)劇症肝炎注7)注7)(頻度不明注8)注8))、肝機能障害注7)注7)(4%)肺障害注7)注7)(頻度不明注8)注8)
肺臓炎(0.6%)、呼吸不全(頻度不明注8))、肺浸潤(頻度不明注8))、急性呼吸窮迫症候群(頻度不明注8))、間質性肺疾患(頻度不明注8))、器質化肺炎(頻度不明注8))等の肺障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
注7)発現頻度は外国第II相試験結果に基づく。
注8)外国第II相試験以外で報告された副作用を頻度不明として記載した。
その他の副作用
その他の副作用
その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
精神・神経系精神・神経系消化器消化器消化器呼吸器呼吸器血液/リンパ系血液/リンパ系皮膚
脱毛症、そう
皮膚皮膚
皮膚乾燥、紅斑、多汗症、寝汗、紅斑性皮疹、斑状丘疹状皮疹、そう性皮疹、蕁麻疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、斑状皮疹
代謝異常代謝異常代謝異常その他その他その他その他
発現頻度は外国第II相試験結果に基づく。
外国第II相試験以外で報告された副作用を頻度不明として記載した。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が胎児への危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合は、本剤投与による胎児への危険性(流産又は胎児毒性)について患者に十分説明すること。[妊婦における使用経験はない。動物試験(ラット)では、ヒト推奨用量(1.8mg/kgを3週に1回投与)と同程度の曝露量となる3mg/kgの投与で、胚・胎児毒性が認められた。5)5)]
パートナーが妊娠する可能性のある男性患者には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。[動物試験(ラット)で精巣毒性が報告されている。6)6)]
授乳婦に投与する場合は、授乳を中止させること。[ヒト乳汁中への移行は不明である。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(低出生体重児、新生児、乳児又は幼児に対しては使用経験がなく、小児に対しては使用経験が少ない)。

過量投与

過量投与
過量投与臨床試験では、本剤3.6mg/kgまでの用量が投与されている。本剤の過量投与時に認められた主な症状は、前立腺炎、発熱性好中球減少症、高血糖、敗血症性ショック疑いであり、発熱性好中球減少症及び敗血症性ショック疑いによる死亡例の報告もある。

適用上の注意

1.溶解
本剤は、1バイアルに日局注射用水10.5mLを加えると、濃度5mg/mLの溶解液になる。溶解の際には、日局注射用水をゆっくりとバイアル内に注入し、泡立てないよう静かに回転させて混和すること。溶解後の液は無色澄明〜わずかに乳白色であることを確認する。変色や粒子が認められた場合は使用しないこと。
<必要量の計算>
必要量(mL)=1.8(mg/kg)×体重※(kg)/5(mg/mL)
※体重が100kgを超える場合は100kgとして計算する。
溶解後速やかに希釈しない場合は、2〜8℃(凍結させないこと)で保存し、24時間以内に投与すること。未使用分は廃棄すること。
2.希釈
必要量をバイアルから抜き取り最終濃度が0.4〜1.2mg/mLとなるように日局生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液で希釈する。強く攪拌すると凝集体を形成するおそれがあるので、バッグを静かに回転させて混和すること。他剤と混和してはならない。
希釈後速やかに投与しない場合は、2〜8℃(凍結させないこと)で保存し、溶解後から24時間以内に投与すること。未使用分は廃棄すること。
3.投与時
本剤は点滴静脈内投与し、急速投与は行わないこと。
投与終了後には、ラインを生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液でフラッシュすること。

その他の注意

臨床試験において本剤に対する抗体の産生が報告されている。
単回投与毒性試験(ラット)及び反復投与毒性試験(ラット及びサル)において胸腺のリンパ組織枯渇が認められた。
本剤のリンカーの構成成分であるマレイミドは、細菌突然変異試験法(エームズ試験)において変異原性が認められた。

薬物動態

1.血中濃度7)7)
再発又は難治性のCD30陽性のホジキンリンパ腫及び全身性未分化大細胞リンパ腫患者に本剤を点滴静注したときの本剤の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータを下図及び表1に示す。1回目に対する2回目投与時のAUC0-τ0-τ及びCmaxmaxの幾何平均比は1.07〜1.12及び0.94〜1.08であり、本剤の顕著な蓄積性は示唆されなかった。

2.分布4,7,8)4,7,8)
本剤の定常状態における分布容積は6〜10Lであった。MMAEのヒト血漿蛋白に対するin vitro結合率は68〜82%であった。また、in vitro試験により、MMAEはP-糖蛋白の基質であることが示された。
3.代謝8)8)
in vitro試験により、MMAEは主にCYP3A4で代謝されることが示された。
4.排泄4)4)
造血器腫瘍患者に本剤1.8mg/kgを点滴静注したとき、投与後1週間までに投与量の約24%がMMAEとして尿糞中に排泄された(外国人のデータ)。
5.腎機能障害患者4)4)
軽度から重度の腎機能障害を有する造血器腫瘍患者(10名)に本剤1.2mg/kgを投与したとき、重度の腎機能障害患者(3名)におけるMMAEのAUC及びCmaxmaxは腎機能正常患者より約1.9及び2.1倍高値であった(外国人のデータ)。(表2)
6.肝機能障害患者4)4)
軽度から重度の肝機能障害を有する造血器腫瘍患者(7名)に本剤1.2mg/kgを投与したとき、肝機能障害患者におけるMMAEのAUC及びCmaxmaxは肝機能正常患者より約2.3及び1.7倍高値であった(外国人のデータ)。(表3)

薬物動態の表

投与量投与回数Cmax(μg/mL)AUC0-τ(day・μg/mL)t1/2(day)
1.2mg/kg
118.89
40.17
4.94
1.2mg/kg
220.31
44.94
5.06
1.8mg/kg
131.47
66.76
7.42
1.8mg/kg
229.60
71.42
7.29
幾何平均(%変動係数)
※本剤の承認用量は1.8mg/kgを3週間に1回投与である。(【用法・用量】の項参照)
パラメータ腎機能障害
腎機能障害
腎機能障害
総計
AUC0-∞0.851.091.901.16
Cmax0.780.922.071.10
腎機能正常患者のパラメータ値に対する幾何平均比。
腎機能障害(クレアチニンクリアランス値):軽度(>50〜80mL/min)、中等度(30〜50mL/min)、重度(<30mL/min)
パラメータ肝機能障害
肝機能障害
肝機能障害
総計
AUC0-∞3.512.211.772.29
Cmax2.791.631.211.68
肝機能正常患者のパラメータ値に対する幾何平均比。
肝機能障害(Child-Pugh分類):軽度(A)、中等度(B)、重度(C)

臨床成績

1.国内臨床試験7)7)
再発又は難治性のCD30陽性のホジキンリンパ腫及び全身性未分化大細胞リンパ腫患者(皮膚に限局した皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫患者を除く)を対象とした国内第I/II相試験の第II相パートでは、それぞれ9例及び5例に本剤1.8mg/kgを投与した。本剤は3週間に1回を1サイクルとし、中止基準に該当しない限り最大16サイクルまで投与した。有効性は表4のとおりであった。
2.外国臨床試験9)9)

<ホジキンリンパ腫(第II相試験、SG035-0003試験)>
再発又は難治性のCD30陽性のホジキンリンパ腫患者(自家造血幹細胞移植後)102例に本剤1.8mg/kgを投与した。本剤は3週間に1回を1サイクルとし、中止基準に該当しない限り最大16サイクルまで投与した。有効性は表5のとおりであった。

<全身性未分化大細胞リンパ腫(第II相試験、SG035-0004試験)>
再発又は難治性のCD30陽性の全身性未分化大細胞リンパ腫患者(皮膚に限局した皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫患者を除く)58例に本剤1.8mg/kgを投与した。本剤は3週間に1回を1サイクルとし、中止基準に該当しない限り最大16サイクルまで投与した。有効性は表5のとおりであった。

臨床成績の表

 ホジキンリンパ腫
全身性未分化大細胞リンパ腫
完全寛解(CR)
5(56)4(80)
部分寛解(PR)
1(11)1(20)
奏効率(CR+PR)
67%
100%
 ホジキンリンパ腫
全身性未分化大細胞リンパ腫
完全寛解(CR)
34(33)34(59)
部分寛解(PR)
42(41)16(28)
奏効率(CR+PR)
75%
86%

薬効薬理

1.作用機序10)10)
ブレンツキシマブ ベドチンは、細胞障害活性を有するMMAEと抗CD30IgG1型キメラ抗体をプロテアーゼで切断されるリンカーを介して結合させた抗体薬物複合体(ADC)である。本剤の腫瘍増殖抑制作用は、まずCD30発現細胞にADCが結合し、ADC-CD30複合体として細胞内に取り込まれた後、蛋白質分解反応によってMMAEが遊離することによって発現する。遊離したMMAEがチューブリンに結合することにより、微小管形成が阻害され、細胞周期の停止とアポトーシスが誘導される。
2.抗腫瘍作用
(1)In vitro試験11)11)
本剤は、CD30陽性ホジキンリンパ腫由来L540cy細胞株及びCD30陽性未分化大細胞リンパ腫由来Karpas 299細胞株の増殖を阻害した。
(2)In vivo試験12)12)
本剤は、CD30陽性ホジキンリンパ腫由来L428細胞株及びL540cy細胞株、又はKarpas 299細胞株を皮下移植した異種移植マウスにおいて腫瘍増殖を抑制し、また、Karpas 299細胞株を静脈内に注入したマウスにおいて生存期間を延長した。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名
ブレンツキシマブ ベドチン(遺伝子組換え)
(Brentuximab Vedotin(Genetical Recombination))〔JAN〕
2.本質
ブレンツキシマブ ベドチン(分子量:約153,000)は、抗体薬物複合体であり、遺伝子組換えモノクローナル抗体(分子量:約148,000)の平均3〜5個のCys残基に、MMAEとリンカーからなるベドチン(1-(6-{[(2S)-1-({ (2S)-5-カルバモイルアミノ-1-[(4-{[(2S)-{[(2S)-1-{[(3R, 4S, 5S)-1-{(2S)-2-[(1R, 2R)-3-{[(1S, 2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)アミノ}-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミノ}-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]メチルカルバモイルオキシ}メチルフェニル)アミノ]-1-オキソペンタン-2-イル}アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミノ}-6-オキソヘキシル)-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル基;C6868H106106N1111O1515;分子量:1317.63)が結合している。抗体部分は、キメラモノクローナル抗体(cAC10)で、マウス抗ヒトCD30抗体の可変部及びヒトIgG1の定常部からなり、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される。タンパク質部分は、447個のアミノ酸残基からなるH鎖(γ1鎖)2分子及び218個のアミノ酸残基からなるL鎖(κ鎖)2分子で構成される糖タンパク質である。
1.構造式

承認条件

国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

点滴静注用50mg:1バイアル

主要文献及び文献請求先

Duggan al.: Oncol., 21(4):607-14, 2003.
Martin al.: Oncol., 23(30):7614-20, 2005.
Hoskin al.: Oncol., 27(32):5390-6, 2009.
ブレンツキシマブ ベドチンの臨床薬理試験成績(社内資料)
ブレンツキシマブ ベドチンの生殖発生毒性試験(社内資料)
ブレンツキシマブ ベドチンの反復投与毒性試験(社内資料)
ブレンツキシマブ ベドチンの国内第I/II相試験成績(社内資料)
ブレンツキシマブ ベドチンの非臨床薬物動態試験成績(社内資料)
ブレンツキシマブ ベドチンの海外臨床試験成績(社内資料)
Katz al.: Res., 17(20):6428-36, 2011.
ブレンツキシマブ ベドチンの薬効薬理試験成績(in vitro)(社内資料)
ブレンツキシマブ ベドチンの非臨床薬理試験成績(in vivo)(社内資料)

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

問い合わせ先主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
問い合わせ先**武田薬品工業株式会社 くすり相談室
〒103-8668 東京都中央区日本橋二丁目12番10号
フリーダイヤル 0120-566-587
問い合わせ先受付時間 9:00〜17:30(土日祝日・弊社休業日を除く)

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
武田薬品工業株式会社
〒540-8645 大阪市中央区道修町四丁目1番1号

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
4291425D1021 アドセトリス点滴静注用50mg ブレンツキシマブ ベドチン(遺伝子組換え) 50mg1瓶 465701

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