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薬剤師ネクスト経営塾

テラビック錠250mg

作成又は改訂年月

**2015年4月改訂(第14版)D14
*2015年2月改訂

日本標準商品分類番号

87625

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月(最新)
2014年9月
国際誕生年月
2011年5月

薬効分類名

抗ウイルス剤

承認等

販売名

テラビック錠250mg

販売名コード

6250035F1020

承認・許可番号

承認番号
22300AMX01215
商標名
TELAVIC 250mg

薬価基準収載年月

2011年11月

販売開始年月

2011年11月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等室温保存.高温を避けて保存のこと.
開封後は湿気及び光を避けて保存のこと.
使用期限
使用期限等外箱に使用期限を表示

規制区分

劇薬
処方箋医薬品注)
説明事項注)注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分・含量(1錠中)
組成テラプレビル 250mg
添加物
組成ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル,ラウリル硫酸ナトリウム,無水リン酸水素カルシウム,クロスカルメロースナトリウム,結晶セルロース,軽質無水ケイ酸,フマル酸ステアリルナトリウム

性状

性状・剤形
性状白色・素錠
外形
性状
規格
性状長径(mm)16.3 短径(mm)8.1 厚さ(mm)約6.3 重量(mg)約650
識別コード
性状TA145

一般的名称

テラプレビル錠

警告

本剤は,ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで,本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること.
本剤は,ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンとの併用投与により,中毒性表皮壊死融解症(Toxic Necrolysis:TEN),皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群),薬剤性過敏症症候群(Drug-induced syndrome: DIHS)等の全身症状を伴う重篤な皮膚障害が発現するおそれがあることから次の事項に注意すること.なお,本剤は皮膚科医と連携して使用すること.(「重要な基本的注意」,「重大な副作用」の項参照)
重篤な皮膚障害は本剤投与期間中に発現する場合が多いので,当該期間中は特に観察を十分に行うこと.
重篤な皮膚障害,又は以下の症状を伴う発疹が発現した場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと.
発熱,水疱,表皮剥離,粘膜のびらん・潰瘍,結膜炎等の眼病変,顔面や四肢等の腫脹,リンパ節腫脹,又は全身倦怠感

発熱,水疱,表皮剥離,粘膜のびらん・潰瘍,結膜炎等の眼病変,顔面や四肢等の腫脹,リンパ節腫脹,又は全身倦怠感
投与中止後も症状が増悪又は遷延するおそれがあるので患者の状態を十分観察すること.

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
本剤の服用により重篤な皮膚障害が発現したことのある患者
コントロールの困難な心疾患(心筋梗塞,心不全,不整脈等)のある患者〔貧血が原因で心疾患が悪化することがある.〕
異常ヘモグロビン症(サラセミア,鎌状赤血球性貧血等)の患者〔貧血が原因で異常ヘモグロビン症が悪化することがある.〕
下記の薬剤を使用中の患者(「相互作用」の項参照)
(1)抗不整脈薬のうち次の薬剤
キニジン硫酸塩水和物,ベプリジル塩酸塩水和物,フレカイニド酢酸塩,プロパフェノン塩酸塩,アミオダロン塩酸塩
(2)麦角アルカロイド
エルゴタミン酒石酸塩,ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩,エルゴメトリンマレイン酸塩,メチルエルゴメトリンマレイン酸塩
(3)HMG-CoA還元酵素阻害剤のうち次の薬剤
ロバスタチン(国内未承認),シンバスタチン,アトルバスタチンカルシウム水和物
(4)PDE5阻害剤のうち次の薬剤
バルデナフィル塩酸塩水和物,シルデナフィルクエン酸塩(肺高血圧症を適応とする場合),タダラフィル(肺高血圧症を適応とする場合)
(5)その他
ピモジド,トリアゾラム,アルフゾシン(国内未承認),ブロナンセリン,コルヒチン(肝臓又は腎臓に障害のある患者に使用する場合),リファンピシン

効能又は効果

本剤の使用に際しては,HCV RNAが陽性であることを確認すること.
血中HCV RNA量が高値の未治療患者に用いる場合は,血中HCV RNA量がRT-PCR法で5.0Log IU/mL以上に相当することを確認すること.
C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善への本剤の使用にあたっては,自己免疫性肝炎,アルコール性肝炎等その他の慢性肝疾患でないこと,肝不全を伴わないことを確認する.また,組織像又は肝予備能,血小板数等により肝硬変でないことを確認すること.
インターフェロンを含む治療法のうち,他のプロテアーゼ阻害剤による既治療例に対する投与経験はない.これらの患者に対しては,ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師が前治療の種類,前治療に対する反応性,耐性変異の有無,患者の忍容性等を考慮した上で,本剤投与の可否を判断すること.

用法及び用量

通常,成人には,テラプレビルとして1回750mgを1日3回食後経口投与し,投与期間は12週間とする.
本剤は,ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンと併用すること.

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤の単独投与は行わないこと.(本剤の単独投与による有効性及び安全性は確立していない.)
本剤は12週間を超えて投与した際の有効性及び安全性は確立していない.(「臨床成績」の項参照)
本剤,ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンを併用する場合には,3剤併用投与で治療を開始し,本剤投与終了後,引き続きペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンによる2剤併用を実施する.なお,本剤と併用するペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンは24週間を超えて投与した場合の有効性及び安全性は確立していない.(「臨床成績」の項参照)
本剤を空腹時に服用した場合は,十分な血中濃度が得られないため,必ず食後に服用するように患者に指導すること.また,投与間隔等を調節するよう,以下の内容も踏まえて患者に指導すること.(「薬物動態」の項参照)
低脂肪食の食後に本剤を投与した場合,高脂肪食の食後に投与した場合に比べて血漿中濃度が低下するとの報告がある.
臨床試験において本剤の有効性及び安全性は食後にて8時間間隔投与で検討されている.
*高齢者,腎機能障害,高血圧,糖尿病の患者では,重篤な腎機能障害の発現リスクが高くなるおそれがあるため,本剤の開始用量の減量を考慮すること(「慎重投与」,「重大な副作用」の項参照).なお,減量によりHCV 陰性化率が低くなる可能性があることから,リスクとベネフィットを十分に勘案すること.
ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)は,通常,成人には,1回1.5μg/kgを週1回皮下投与する.
リバビリンは,通常,成人には,下記の用法・用量で経口投与する.

リバビリンの投与に際しては,患者の状態を考慮し,減量,中止等の適切な処置を行うこと.特に,投与開始前のヘモグロビン濃度が13g/dL未満の患者には,リバビリンの投与量を200mg減量し,下記の用法・用量で経口投与する.
本剤とペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンを併用するにあたっては,ヘモグロビン濃度が12g/dL以上であることが望ましい.また,投与中にヘモグロビン濃度の低下が認められた場合には,下記を参考にリバビリンの用量を調節,あるいは本剤,ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンの投与を中止すること.なお,リバビリンの最低用量は200mg/日までとする.

上記の基準に加えて,ヘモグロビン濃度が1週間以内に1g/dL以上減少し,その値が13g/dL未満の場合は,リバビリンを更に200mg減量する.
本剤とペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンを併用するにあたっては,白血球数が4,000/mm33以上又は好中球数が1,500/mm33以上,血小板数が100,000/mm33以上であることが望ましい.また,投与中に白血球数,好中球数又は血小板数の低下が認められた場合には,下記を参考にペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)の用量を調節,あるいは本剤,ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンの投与を中止すること.
投与開始前のヘモグロビン濃度が14g/dL未満,好中球数が2,000/mm33未満あるいは血小板数が120,000/mm33未満の患者,高齢者及び女性ではペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンの減量を要する頻度が高くなる傾向が認められるので,投与開始から2週間は原則入院させること.

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.〈日本人における成績〉
(1)血漿中濃度
(1)単回投与(空腹時)
健康成人男性に,本剤を空腹時に750mg単回経口投与した場合,血漿中未変化体濃度は投与後4時間(中央値)にCmaxmaxに達し,その後t1/21/27.41時間(平均値)で消失した.
また,Cmaxmax及びAUCは250〜1,250mgの用量範囲で用量比例的に上昇した13)13).
(表1参照)
(2)食事及び食後の服薬時間の影響
開発段階の試験製剤を用いた健康成人男性を対象とした成績において,食後に750mgを単回経口投与した場合,空腹時投与に比較して,Cmaxmax,AUC0-t0-t及びAUC0-∞0-∞はそれぞれ7.57倍(4.90-11.69倍),5.26倍(3.68-7.52倍)及び4.51倍(3.04-6.69倍)に上昇した(括弧内は90%信頼区間)13)13).また,食後30分又は食後2時間に750mgを単回経口投与した場合,両服薬時間の薬物動態に明らかな差はなかった14)14).
(3)反復投与(食後)(ペグインターフェロン アルファ-2b,リバビリン併用)
ジェノタイプ1のC型慢性肝炎患者に,ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリンとともに本剤750mgを1日3回8時間ごと(食後)に85日間,反復経口投与した場合,定常状態(14日目,85日目)では,投与初日に比べCmaxmaxは2.39〜2.44倍,AUC0-8h0-8hは3.46〜3.61倍に上昇した15)15).

図 ジェノタイプ1のC型慢性肝炎患者にペグインターフェロン アルファ-2b及びリバビリンとともに本剤750mgを1日3回8時間ごとに反復経口投与したときの投与初日,投与14日目及び投与85日目における血漿中濃度推移
(表2参照)
2.〈外国人における成績(参考)〉
(1)血漿中濃度
(1)経口吸収における食事成分の影響
健康成人に,本剤を食後に投与すると,バイオアベイラビリティーが増大し,薬物動態の変動が小さくなる.本剤750mgを空腹時に単回投与すると,標準食(533kcal,脂肪21g)とともに投与したときに比べ,Cmaxmaxは83%,AUC0-∞0-∞は73%低下した.本剤750mgを高カロリー高脂肪食(928kcal,脂肪56g)とともに単回投与したとき,標準食に比べ,Cmaxmaxに変化はみられなかったが,AUC0-∞0-∞は20%上昇した.また,本剤750mgを低カロリー高蛋白食(260kcal,脂肪9g)あるいは低カロリー低脂肪食(249kcal,脂肪3.6g)とともに単回投与したとき,標準食に比べ,Cmaxmaxは25%,38%,AUC0-∞0-∞は26%,39%それぞれ低下した16)16).

図 空腹時及び成分が異なる食事摂取後に本剤を単回経口投与したときの血漿中濃度推移
(2)投与間隔を変えた場合の血漿中濃度シミュレーション
健康成人を対象とした薬物動態試験成績をもとに,本剤750mgの投与を8時間間隔から±1時間変化させた場合(例えば7時,14時,22時に服薬)の定常状態における血漿中濃度をシミュレーションすると,8時間間隔投与時に比べ,Cminminは6.8%低下し,Cmaxmaxは3.2%上昇した.
(2)分布
ヒト血漿を用いたin vitro試験で,[1414C]標識テラプレビルの血漿蛋白結合率が限外ろ過法により検討され,蛋白結合率は0.1〜20μmol/Lで59%〜76%であった(n=3)17)17).[1414C]標識テラプレビル750mgを単回経口投与したときの血球移行率は11%であった18)18).
(3)代謝
ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝S9画分を用いたin vitro試験で,本剤は酸化及び加水分解反応によって代謝物が生じると推定された.また,本剤の代謝には主にCYP3A4が関与することが示された19)19).
健康成人男性に[1414C]標識テラプレビル750mgを単回経口投与したとき,[1414C]標識テラプレビルの大部分が酸化,還元及び加水分解され,複数の代謝物が生成された18)18).
(4)排泄
健康成人男性に[1414C]標識テラプレビル750mgを単回経口投与したとき,投与された総放射能の82%は糞中へ,8%は呼気中へ,1%は尿中へ排泄された.なお,糞中には,投与された総放射能の32%が未変化体として排泄された18)18).
(5)肝機能障害患者
*開発段階の試験製剤を用いた肝機能障害患者と健康成人に対する薬物動態試験において,軽度肝機能障害(Child-Pugh A)患者(10例)では,投与後の薬物動態パラメータには健康成人(10例)と大きな差は認められなかった20)20).一方,別試験における,健康成人,中等度肝機能障害(Child-Pugh B)患者及び重度肝機能障害(Child-Pugh C)患者の薬物動態パラメータを以下の表に示す.中等度及び重度肝機能障害患者では,健康成人に比較し,投与後の曝露量は単回投与及び反復投与後のいずれにおいても低下していた.
(表3参照)
(6)腎機能障害患者
高度の腎機能障害患者(CLcr:30mL/min未満)と健康成人に対する薬物動態試験において,高度腎機能障害患者では,本剤単回投与後の曝露量は,健康成人に比較し,Cmaxmaxは10%,AUC0-∞0-∞は21%上昇した21)21).
(7)薬物相互作用
本剤は主としてCYP3A4により代謝される.また,本剤はCYP3A4/5を競合的かつ時間依存的に阻害することから,CYP3A4/5で代謝される薬物を本剤と併用投与,又は本剤の投与終了後一定期間内に投与した場合,薬物の血中濃度を上昇させる可能性が考えられる.CYP3A4活性を誘導する薬剤は本剤のクリアランスを上昇させ,血漿中濃度を低下させる可能性がある.また,本剤とCYP3A4を阻害する他剤との併用投与により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある.
本剤はP-糖蛋白質,有機アニオン輸送ポリペプチドOATP1B1の阻害作用を有することから,これらの基質である薬剤と併用したとき,併用薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある.
本剤と併用の可能性のある他剤又は薬物動態学的相互作用の指標として一般に使用されている薬物との薬物相互作用試験を実施した.定常状態における併用投与がCmaxmax,AUC及びCminminに及ぼす影響を以下の表に示す1〜12,22)1〜12,22).
(表4参照)
(表5参照)
(8)心電図に対する影響
健康成人に本剤1,875mgを1日3回8時間ごと(食後)に5日間,反復経口投与したときのQTcF間隔変化の最大平均値(及び90%信頼区間上限値)は,投与終了5時間後で8.0(10.90)msecであった.QTcF間隔が480msec又はベースラインからの変化量が60msecを超えた例は認めなかった23)23).

薬物動態の表

投与量
Cmax(μg/mL)tmaxa)(h)AUC0-t(μg・h/mL)AUC0-∞(μg・h/mL)t1/2(h)MRT
CL/F
7500.310
4.00
2.80
3.38
7.41
12.70
312527
n=6,平均値(標準偏差)
a):中央値[最小値-最大値]
nCmax(μg/mL)tmaxa)(h)AUC0-8h(μg・h/mL)Ctroughb)(μg/mL)t1/2(h)
初日101.62
2.51
7.53
0.846
4.87
c,d)
14日目103.96
2.50
26.00
e)
2.639
e)
9.99
c,f)
85日目63.67
3.24
25.00
2.679
9.06
g)
平均値(標準偏差)
a):中央値[最小値-最大値]
b):1回目投与後8時間(C8h8h)
c):投与後8時間までの測定値から算出
d):n=7
e):n=9
f):n=8
g):投与後24時間までの測定値から算出
 n体重
Cmax(μg/mL)AUC0-8h(μg・h/mL)最小二乗平均比

max
最小二乗平均比

0-8h
1日目:健康成人1083.0
2.89±1.2412.53±6.55
1日目:中等度1085.0
2.03±0.839.63±4.290.71
0.78
1日目:重度4102.5
1.92±0.578.61±2.30NDND
6日目:健康成人103.81±1.1123.85±7.20
6日目:中等度102.90±1.0218.85±7.020.75
0.78
6日目:重度42.45±0.4813.63±3.09NDND
体重:中央値(最小値−最大値)
Cmaxmax,AUC0-8h0-8h:平均値±標準偏差
ND:算出されていない
併用薬併用薬の
本剤の
n

テラプレビルの薬物動態パラメータ比

max
テラプレビルの薬物動態パラメータ比

テラプレビルの薬物動態パラメータ比

min
アタザナビル硫酸塩/リトナビル300mg/

750mg
14/170.79
0.80
0.85
ダルナビル/リトナビル600mg/

750mg
11a0.64
0.65
0.68
エファビレンツ600mg
750mgb(TID,q8h)21/25c0.91
0.74
0.53
エソメプラゾール40mg
750mg
24/230.95
0.98
NA
エスシタロプラム10mg
750mg
13/141.00
0.93
0.91
ホスアンプレナビルカルシウム水和物/リトナビル700mg/

750mg
18/200.67
0.68
0.70
経口避妊薬ノルエチステロン



750mgb(TID,q8h)24/231.00
0.99
1.00
ロピナビル/リトナビル400mg/

750mg
12/140.47
0.46
0.48
リファンピシン600mg
750mgb(単回投与)16/160.14
0.08
NA
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg
750mg
16/161.01
1.00
1.03
ラルテグラビル400mg
750mg
20/201.07
1.07
1.14
リトナビル100mg
750mgb(単回投与)14/151.30
2.00
NA
エトラビリン200mg
750mg
15/150.90
0.84
0.75
リルピビリン25mg
750mg
11/130.97
0.95
0.89
カルバマゼピン200mg
750mg
11/120.79
0.68
0.53
フェニトイン200mg
750mg
7/110.68
0.53
0.32
NA:データが得られていない
QD:1日1回投与 BID:1日2回投与 TID:1日3回投与
q8h:8時間間隔投与
a:Cmaxmaxはn=14
b:開発段階の試験製剤を使用
c:AUCはn=24
併用薬併用薬の
本剤の
n

併用薬の薬物動態パラメータ比

max
併用薬の薬物動態パラメータ比

併用薬の薬物動態パラメータ比

min
アルプラゾラム0.5mg
750mg
17/200.97
1.35
NA
アムロジピンベシル酸塩a5mg
750mg
19/211.27
2.79
NA
アタザナビル硫酸塩b300mg
750mg
11/70.85
1.17
1.85
アトルバスタチンカルシウム水和物c20mg
750mg
19/2110.60
7.88
NA
ダルナビルb600mg
750mg
11d0.60
0.60
0.58
ジゴキシンe0.5mg
750mgf(TID,q8h)20/231.50
1.85
NA
エファビレンツ600mg
750mgf(TID,q8h)21/210.84
0.93
0.98
エチニルエストラジオールg0.035mg
750mgf(TID,q8h)24/240.74
0.72
0.67
エスシタロプラム10mg
750mg
13/140.70
0.65
0.58
ホスアンプレナビルカルシウム水和物b700mg
750mg
18/200.65
0.53
0.44
ロピナビルb400mg
750mg
12/190.96
1.06
1.14
メサドン
R
30-130mg/日750mg
15/170.71
0.71
0.69
メサドン
S
30-130mg/日750mg
15/170.65
0.64
0.60
ミダゾラム0.5mg

750mgf(TID,q8h)22/241.02
3.40
NA
ミダゾラムh2mg

750mgf(TID,q8h)21/232.86
8.96
NA
ノルエチステロンi0.5mg
750mgf(TID,q8h)24/240.85
0.89
0.94
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg
750mg
16/161.30
1.30
1.41
シクロスポリン単独投与



750mg
9jk1.32l(1.08,1.60)4.64l(3.90,5.51)NA
タクロリムス水和物単独投与



750mg
9j9.35l(6.73,13.0)70.3l(52.9,93.4)NA
ゾルピデム酒石酸塩5mg
750mg
19/200.58
0.53
NA
ラルテグラビル400mg
750mg
20/201.26
1.31
1.78
ブプレノルフィンm4〜24mgn(QD)750mg
13/140.80
0.96
1.06
エトラビリン200mg
750mg
15/140.93
0.94
0.97
リルピビリン25mg
750mg
11/161.49
1.78
1.93
カルバマゼピン200mg
750mg
11/111.09
1.10
1.10
フェニトイン200mg
750mg
7/101.27
1.31
1.36
NA:データが得られていない
QD:1日1回投与 BID:1日2回投与 TID:1日3回投与
q8h:8時間間隔投与
a:アトルバスタチンカルシウム水和物20mgを併用投与
b:リトナビル100mgを併用投与
c:アムロジピンベシル酸塩5mgを併用投与
d:Cmaxmaxはn=14
e:ミダゾラム2mgを併用投与
f:開発段階の試験製剤を使用
g:ノルエチステロン0.5mgを併用投与
h:ジゴキシン0.5mgを併用投与
i:エチニルエストラジオール0.035mgを併用投与
j:AUCはn=8
k:AUCはn=9
l:投与1mgあたりの換算値より算出
m:ナロキソンを併用
n:ブプレノルフィン/ナロキソンとして4/1mgから24/6mgを投与

臨床成績

1.〈日本人における成績〉
(1)ジェノタイプ1の患者における成績
(1)過去にインターフェロン治療を受けたことのない患者
ジェノタイプ1かつ高ウイルス量(TaqMan test:5.0Log IU/mL以上)のC型慢性肝炎患者のうち,初回治療の患者を対象として,本剤(12週間投与)とペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリン(24週間投与)の3剤併用投与群とペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)とリバビリン(48週間投与)の2剤併用投与群とのオープンラベル並行群間比較試験を実施した.その結果,投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率は,2剤併用群が49.2%(31/63)であったのに対し,本剤を投与した3剤併用群では73.0%(92/126)であった24)24).
(2)過去のインターフェロン等の治療後に再燃した患者
ジェノタイプ1かつ高ウイルス量(TaqMan test:5.0Log IU/mL以上)のC型慢性肝炎患者のうち,過去のインターフェロン治療後に再燃した患者を対象として,本剤(12週間投与)とペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリン(24週間投与)の3剤併用投与による臨床試験を実施した.その結果,投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率は,88.1%(96/109)であった25)25).
(3)過去のインターフェロン等の治療が無効だった患者
ジェノタイプ1かつ高ウイルス量(TaqMan test:5.0Log IU/mL以上)のC型慢性肝炎患者のうち,過去のインターフェロン治療が無効であった患者を対象として,本剤(12週間投与)とペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリン(24週間投与)の3剤併用投与による臨床試験を実施した.その結果,投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率は,34.4%(11/32)であった25)25).
(表6参照)
(2)ジェノタイプ2の患者における成績
(1)過去のインターフェロン等の治療後に再燃した患者
ジェノタイプ2のC型慢性肝炎患者のうち,過去のインターフェロン治療後に再燃した患者を対象として,本剤(12週間投与)とペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリン(24週間投与)の3剤併用投与による臨床試験を実施した.その結果,投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率は,88.0%(95/108)であった26)26).
(2)過去のインターフェロン等の治療が無効だった患者
ジェノタイプ2のC型慢性肝炎患者のうち,過去のインターフェロン治療が無効であった患者を対象として,本剤(12週間投与)とペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)及びリバビリン(24週間投与)の3剤併用投与による臨床試験を実施した.その結果,投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率は,50.0%(5/10)であった27)27).
(表7参照)
2.〈外国人における成績(ジェノタイプ1の患者)(参考)〉
海外で実施された臨床試験における,本剤(12週間投与)とペグインターフェロン アルファ-2a(遺伝子組換え)及びリバビリン(24週間投与又は48週間投与)の3剤併用投与による投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率は以下に示すとおりであった28〜33)28〜33).
(表8参照)
(表9参照)

臨床成績の表

前治療成績投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率
初回24)73.0%(92/126)
再燃25)88.1%(96/109)
無効25)34.4%(11/32)
前治療成績投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率
再燃26)88.0%(95/108)
無効27)50.0%(5/10)
試験前治療成績投与終了後24週目の

投与終了後24週目の

I28)a初回60.8%(48/79)67.1%(53/79)
II29)a初回69.1%(56/81)
III30)   Breakthrough57.1%(4/7)
III30)再燃69.0%(29/42)
III30)無効39.4%(26/66)
IV31)b   Breakthrough85.7%(6/7)0.0%(0/1)
IV31)b再燃96.0%(24/25)100.0%(3/3)
IV31)b無効 Null Response16.7%(4/24)55.6%(15/27)
IV31)b無効 Partial Response60.0%(15/25)0.0%(0/3)
T:テラプレビル
PR:ペグインターフェロン アルファ-2a(遺伝子組換え)とリバビリン
a:開発段階の試験製剤を使用
b:投与開始4週後,12週後にHCV RNAが検出された患者に対し,ペグインターフェロン アルファ-2a(遺伝子組換え)及びリバビリンを48週まで投与
試験前治療成績投与終了後24週目の

投与終了後24週目の

V32)初回74.7%(271/363)a74.7%(271/363)a
VI33)再燃83.4%(121/145)
VI33)無効 Null Response29.2%(21/72)
VI33)無効 Partial Response59.2%(29/49)
T:テラプレビル
PR:ペグインターフェロン アルファ-2a(遺伝子組換え)とリバビリン
a:T12/PR24とT12/PR48を合わせた値

薬効薬理

1.作用機序
テラプレビルはHCV NS3-4Aセリンプロテアーゼの基質ペプチドから創製された,直鎖状のα-ケトアミド構造を有する阻害剤である.HCV NS3-4AプロテアーゼはHCV NSポリ蛋白質からHCV遺伝子複製複合体へのプロセシングを担っており,HCV複製に必須である.テラプレビルは,酵素学的には,可逆的で,かつ共有結合性の,強固で遅い結合様式を有する阻害剤である.阻害作用はHCV NS3-4Aセリンプロテアーゼに選択的であり,生体側の血液凝固・線溶系セリンプロテアーゼに影響を与える懸念はないと考えられた34)34).
2.抗ウイルス作用(in vitroin vitro
テラプレビルのHCVサブタイプ1a NS3-4Aセリンプロテアーゼに対する見かけの酵素阻害定数は44nmol/Lであり,定常状態における阻害定数は7nmol/Lであった34)34).
HCVサブタイプ1b,2a及び2bの野生型NS3-4Aプロテアーゼに対するテラプレビルの50%阻害濃度(IC5050)の分布状況(6〜7クローンの標準偏差に基づく95%信頼区間)は,それぞれ20〜110,18〜38及び9.4〜60nmol/Lであった.HCVサブタイプ1b及び2aレプリコン複製に対するテラプレビルの阻害活性を測定したところ,IC5050はそれぞれ0.29及び0.15μmol/L,並びに90%阻害濃度(IC9090)は0.75及び0.65μmol/Lであった.50%細胞障害濃度は,それぞれ27及び30超μmol/Lであった.また,HCVサブタイプ2a感染増殖系におけるテラプレビルのIC5050及びIC9090は,細胞内HCV RNA量を指標とした場合は0.17及び0.55μmol/L,並びに培養上清中HCV RNA量を指標とした場合は0.071及び0.39μmol/Lであった.テラプレビルは細胞内外におけるHCV RNA量を用量依存的に低下させた.また,インターフェロン アルファとの併用効果は相加的又は相乗的であった.
3.抗ウイルス作用(in vivoin vivo
HCVサブタイプ1b感染ヒト肝キメラマウスにおいて,テラプレビルの1日2回強制経口投与(100,300mg/kg,5日間)により,投与開始1日目からプラセボ比較で有意な血清中HCV RNA量の減少を認め,その低下作用は1〜4日目で100mg/kgより300mg/kgの方が有意に強かった35)35).
4.薬剤耐性
HCVジェノタイプ1型及び2型を対象としたテラプレビルの臨床試験において,HCV NS3プロテアーゼ領域のアミノ酸置換によるテラプレビル耐性HCVの出現が観察されている[クローナルシークエンス法(キャピラリーシークエンサーを使用し,1検体あたり39クローン以上の配列を解析)].テラプレビルに対する耐性獲得に必要なアミノ酸置換部位として,NS3プロテアーゼ領域の54番目のスレオニン(Thr5454),155番目のアルギニン(Arg155155),及び156番目のアラニン(Ala156156)が同定されている.36番目は,ジェノタイプ1型でバリン(Val3636)及び2型でロイシンであり,ジェノタイプ1型のみVal3636の置換によるテラプレビル耐性が同定された.Ala156156がスレオニン,バリン,フェニルアラニン,又はチロシンに変異すると,テラプレビルのIC5050は100倍以上の高耐性となり,Val3636がアラニンに,Thr5454がアラニンに,Arg155155がリジンに又はAla156156がセリンに変異すると,テラプレビルのIC5050は6〜70倍となった.

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名
テラプレビル
Telaprevir
2.化学名
(1S,3aR,6aS)-2-((2S)-2-{(2S)-2-Cyclohexyl-2-[(pyrazin-2-ylcarbonyl)amino]acetylamino}-3,3-dimethylbutanoyl)-N-[(3S)-1-cyclopropylamino-1,2-dioxohexan-3-yl]octa-hydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide
3.分子式
C36H53N7O636H53N7O6
4.分子量
679.85
5.構造式
6.性状
白色から微黄白色の粉末で,ジクロロメタンに溶けやすく,メタノールにやや溶けやすく,アセトンに溶けにくく,1%ラウリル硫酸ナトリウム液,ポリエチレングリコール400又はプロピレングリコールに極めて溶けにくく,水にほとんど溶けない.
7.融点
約246℃(分解)
8.分配係数(Log P)
4.00(pH7,1-オクタノール/水系)

包装

テラビック錠250mg:63錠(9錠×7)

主要文献及び文献請求先

1
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとアムロジピンベシル酸塩及びアトルバスタチンカルシウム水和物との相互作用の検討(社内資料)
2
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとリファンピシン及びエファビレンツとの相互作用の検討(社内資料)
3
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとミダゾラム及びジゴキシンとの相互作用の検討(社内資料)
4
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとケトコナゾール及びリトナビルとの相互作用の検討(社内資料)
5
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとゾルピデム酒石酸塩及びアルプラゾラムとの相互作用の検討(社内資料)
6
Garg, V. al.:Hepatology. 2011;54(1):20-27
7
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとメサドンとの相互作用の検討(社内資料)
8
田辺三菱製薬(株):テラプレビルと経口避妊薬との相互作用の検討(社内資料)
9
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとエスシタロプラムとの相互作用の検討(社内資料)
10
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとロピナビル/リトナビル及びアタザナビル硫酸塩/リトナビルとの相互作用の検討(社内資料)
11
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとダルナビル/リトナビル及びホスアンプレナビルカルシウム水和物/リトナビルとの相互作用の検討(社内資料)
12
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩との相互作用の検討(社内資料)
13
田辺三菱製薬(株):健康成人におけるテラプレビルの第I相臨床試験(社内資料)
14
田辺三菱製薬(株):健康成人におけるテラプレビルの薬物動態に対する食後服薬時間の影響試験(社内資料)
15
田辺三菱製薬(株):C型慢性肝炎患者におけるテラプレビル,ペグインターフェロン アルファ-2b,リバビリン併用時の薬物動態試験(社内資料)
16
田辺三菱製薬(株):健康成人におけるテラプレビルの薬物動態への食事の影響試験(社内資料)
17
田辺三菱製薬(株):マウス,ラット,イヌ及びヒト血漿におけるテラプレビルのin vitro蛋白結合試験(社内資料)
18
田辺三菱製薬(株):健康成人におけるテラプレビルのマスバランス試験(社内資料)
19
田辺三菱製薬(株):肝ミクロソーム及びS9画分を用いたテラプレビルのin vitro代謝試験(社内資料)
20
田辺三菱製薬(株):軽度肝機能障害患者におけるテラプレビルの薬物動態試験(社内資料)
21
田辺三菱製薬(株):高度腎機能障害患者におけるテラプレビルの薬物動態試験(社内資料)
22
田辺三菱製薬(株):テラプレビルとエソメプラゾールとの相互作用の検討(社内資料)
23
田辺三菱製薬(株):QTc間隔への影響試験(社内資料)
24
Kumada, H. al.:J. Hepatol. 2012;56(1):78-84
25
*Hayashi, N. al.:J. Viral. Hepat. 2012;19(2):e134-e142
26
田辺三菱製薬(株):Genotype2の前治療後再燃例を対象とした臨床試験(社内資料)
27
田辺三菱製薬(株):Genotype2の前治療無効例を対象とした臨床試験(社内資料)
28
McHutchison, J.G. al.:N. Engl. J. Med. 2009;360(18):1827-1838
29
Hezode, C. al.:N. Engl. J. Med. 2009;360(18):1839-1850
30
McHutchison, J.G. al.:N. Engl. J. Med. 2010;362(14):1292-1303
31
田辺三菱製薬(株):前治療後再燃例,前治療無効例を対象とした海外第II相臨床試験(社内資料)
32
Jacobson, I. M. al.:N. Engl. J. Med. 2011;364(25):2405-2416
33
Zeuzem, S. al.:N. Engl. J. Med. 2011;364(25):2417-2428
34
Perni, R. B, al.:Antimicrob. Agents. Chemother. 2006;50(3):899-909
35
Kamiya, N. al.:J. Gen. Virol. 2010;91(7):1668-1677

**文献請求先

問い合わせ先主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい.
 
田辺三菱製薬株式会社 くすり相談センター
〒541-8505 大阪市中央区道修町3-2-10
電話 0120-753-280

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

**製造販売元
田辺三菱製薬株式会社
大阪市中央区道修町3-2-10

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
6250035F1020 テラビック錠250mg テラプレビル 250mg1錠 1429.6

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