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薬剤師ネクスト経営塾

ブイフェンドドライシロップ2800mg

作成又は改訂年月

** 2016年2月改訂 (第3版)
* 2015年8月改訂

日本標準商品分類番号

876179

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月(最新)
*2015年8月
国際誕生年月
2002年3月

薬効分類名

深在性真菌症治療剤

承認等

販売名

ブイフェンドドライシロップ2800mg

販売名コード

6179001R1020

承認・許可番号

承認番号
22600AMX01311
商標名
VFEND 2800mg

薬価基準収載年月

2014年11月

販売開始年月

2014年12月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等2〜8℃で保存
使用期限
使用期限等最終年月を外箱等に記載

規制区分

劇薬
処方箋医薬品注)
説明事項注)注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1瓶中:
組成ボリコナゾール 2800mg
添加物
組成精製白糖、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、安息香酸ナトリウム、香料

性状

性状白色の粉末又は塊(懸濁して用いるシロップ剤)

一般的名称

ボリコナゾールドライシロップ

警告

*本剤による治療にあたっては、感染症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導のもとで、重症又は難治性の真菌感染症患者を対象に行うこと。
重篤な肝障害があらわれることがあるので、投与にあたっては、観察を十分に行い、肝機能検査を定期的に行うこと。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「副作用」の項参照]
羞明、霧視、視覚障害等の症状があらわれ、本剤投与中止後も症状が持続することがある。本剤投与中及び投与中止後もこれらの症状が回復するまでは、自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないように十分注意すること。[「重要な基本的注意」、「副作用」の項参照]

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
次の薬剤を投与中の患者:リファンピシン、リファブチン、エファビレンツ、リトナビル、カルバマゼピン、長時間作用型バルビツール酸誘導体、ピモジド、キニジン硫酸塩水和物、麦角アルカロイド(エルゴタミン含有製剤)、トリアゾラム[「相互作用」の項参照]
本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある患者[「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]

効能又は効果

カンジダ感染の治療については、他の抗真菌剤が無効あるいは忍容性に問題があると考えられる場合に本剤の使用を考慮すること。
*造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防における本剤の使用については、真菌感染に高リスクの患者(好中球数が500/mm33未満に減少することが予測される患者など)を対象に行うこと。

用法及び用量

1.*成人(体重40kg以上)
通常、ボリコナゾールとして初日は1回300mgを1日2回、2日目以降は1回150mg又は1回200mgを1日2回食間に経口投与する。なお、患者の状態に応じて、又は効果不十分の場合には、増量できるが、初日投与量の上限は1回400mg1日2回、2日目以降投与量の上限は1回300mg1日2回までとする。
2.*成人(体重40kg未満)
通常、ボリコナゾールとして初日は1回150mgを1日2回、2日目以降は1回100mgを1日2回食間に経口投与する。なお、患者の状態に応じて、又は効果不十分の場合には2日目以降の投与量を1回150mg1日2回まで増量できる。
3.*小児(2歳以上12歳未満及び12歳以上で体重50kg未満)
ボリコナゾール注射剤による投与を行った後、通常、ボリコナゾールとして1回9mg/kgを1日2回食間に経口投与する。なお、患者の状態に応じて、又は効果不十分の場合には1mg/kgずつ増量し、忍容性が不十分の場合には1mg/kgずつ減量する(最大投与量として350mgを用いた場合は50mgずつ減量する)。
ただし、1回350mg1日2回を上限とする。
4.*小児(12歳以上で体重50kg以上)
ボリコナゾール注射剤による投与を行った後、通常、ボリコナゾールとして1回200mgを1日2回食間に経口投与する。なお、患者の状態に応じて、又は効果不十分の場合には1回300mg1日2回まで増量できる。

用法及び用量に関連する使用上の注意

注射剤からボリコナゾールの投与を開始した成人患者において、経口投与可能であると医師が判断した場合は、錠剤又はドライシロップに切り替えることができる。
*小児においては、注射剤からボリコナゾールの投与を開始すること。患者の状態に応じて、経口投与可能であると医師が判断した場合に、錠剤又はドライシロップに切り替えることができるが、投与開始から1週間未満で注射剤から経口剤に変更した際の有効性及び安全性は検討されていないため慎重に判断すること。[「薬物動態」の項参照]なお、ボリコナゾール注射剤では食道カンジダ症の適応はないため、小児の食道カンジダ症に対する本剤の使用は推奨されない。
腎機能障害のある患者で注射剤の投与ができない成人患者に対しては、錠剤又はドライシロップを使用すること。
軽度〜中等度の肝機能低下(Child Pugh分類クラスA、Bの肝硬変に相当)がある患者では投与初日は通常の初日投与量とし、2日目以降は通常の2日目以降投与量の半量とすること。[「薬物動態」の項参照]
投与期間中は血中濃度をモニタリングすることが望ましい。[「その他の注意」の項参照]
小児で用量を増減する時には、患者の状態を十分に観察し、効果及び副作用の発現を考慮して、必要最小限の増量又は減量にとどめること。ただし、原則として、投与開始後及び増量後、少なくとも3日間は増量しないこと。
懸濁液調製法:本剤は1瓶について46mLの水を加えて懸濁すると濃度は40mg/mLとなる。[「適用上の注意」の項参照]
*造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防については、好中球数が500/mm33以上に回復する、又は免疫抑制剤の投与終了など、適切な時期に投与を終了すること。[臨床試験において、180日を超えた投与の有効性及び安全性は検討されていない。]

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.血漿中濃度
(1)健康成人における単回投与時の血漿中濃度29)29)
日本人健康成人男性(各用量6例)に、ボリコナゾール100、200、300及び400mgを空腹時に単回経口投与したとき、消失半減期は用量に依存して延長し、AUC及びCmaxmaxは用量に対して非線形の増加を示した。
(表1参照)
(2)健康成人における反復投与時の血漿中濃度30)30)
ボリコナゾールは、主にCYP2C19により代謝される。CYP2C19には遺伝子多型が存在するため、遺伝子のタイプにより標準的(EM:Extensive Metabolizer)、やや低い(HEM:Heterozygous Metabolizer)及び低い(PM:Poor Metabolizer)酵素活性を有する被験者に分けて解析した。
日本人健康成人男性に、ボリコナゾール1回200mg1日2回反復投与(負荷投与:初日に1回400mg1日2回)したところ、EM及びHEMで2日目、PMで3日目にほぼ定常状態に達した。
(表2参照)
(3)小児患者における反復投与時の血漿中濃度31)31)
日本人小児患者(3〜14歳、18例)にボリコナゾール1回8mg/kg1日2回(負荷投与:初日に1回9mg/kg1日2回)を7日間静脈内投与した後、ドライシロップとして1回9mg/kg1日2回を7日間反復経口投与したときの最終投与後のCmaxmax及びAUCττの幾何平均値(範囲)はそれぞれ7.22(2.03〜18.3)μg/mL及び45.8(10.0〜156)μg・h/mLであった。
(表3参照)
2.生物学的利用率32〜34)32〜34)
ポピュレーションファーマコキネティクス解析から、日本人及び外国人における健康成人男性のボリコナゾールの生物学的利用率は96%と推定された。国内臨床第III相試験における患者の生物学的利用率は、ほぼ100%であった。
外国人健康成人に、ボリコナゾール200mg錠又はドライシロップを40mg/mLの経口懸濁液としてボリコナゾール1回200mg1日2回(負荷投与:初日に1回400mg1日2回)を7日間反復投与したときの薬物動態成績から、200mg錠とドライシロップが生物学的に同等であることが示された。
3.食事の影響(外国データ)35)35)
外国人健康成人に、高脂肪食(約1000kcal)を取った直後にボリコナゾールを錠剤又はドライシロップとして200mg1日2回7日間反復経口投与した。定常状態におけるCmaxmax及びAUCτは空腹時投与と比較し、錠剤ではそれぞれ34%及び24%低下し、ドライシロップではそれぞれ58%及び37%低下した。Tmaxmaxは食事により錠剤では1.4時間遅延し、ドライシロップでは1.5時間遅延した。
4.分布32)32)
日本人及び外国人健康成人のボリコナゾールの定常状態における分布容積は4.6L/kgと推定された。
(1)組織内移行(外国データ)36)36)
ボリコナゾール投与後1〜10時間の血漿中ボリコナゾール濃度に対する髄液中ボリコナゾール濃度の比は0.22〜1.0(中央値0.46)であった。
(2)蛋白結合率37)37)
ボリコナゾールのヒト血漿蛋白に対する結合率は、58%であった。
5.代謝37,38)37,38)
In vitro試験において、ボリコナゾールはCYP2C19、CYP2C9及びCYP3A4によって代謝される。本剤の主要代謝物はN-オキシドである。
6.排泄37)37)
ボリコナゾールは、肝代謝により消失し、単回投与後96時間までに尿中に未変化体として投与量の2%未満が排泄される。
7.特別な集団における薬物動態
(1)肝機能の低下した被験者(外国データ)39)39)
健康成人にボリコナゾール1回200mg1日2回(負荷投与1回400mg1日2回)及び中等度の肝機能低下者(Child-Pugh分類クラスB)にボリコナゾール1回100mg1日2回(負荷投与1回200mg1日2回)を反復経口投与したときの最終投与後のAUCτは両群で同じであった。このとき血漿中ボリコナゾール濃度は、健康成人では投与2日目にはほぼ定常状態に達したが、中等度肝機能低下者では6日目まで定常状態に達しなかった。
(2)腎機能の低下した被験者(外国データ)40)40)
中等度の腎機能低下患者(クレアチニンクリアランス30〜50mL/min)にボリコナゾールを反復静脈内投与(1回6mg/kg1日2回の負荷投与後、3mg/kg5.5日間投与)したとき、腎機能が正常な被験者と比べAUC及びCmaxmaxに有意差は認められなかった。
(3)血液透析41)41)
4時間の血液透析により血漿中ボリコナゾールの8%が除去された。

薬物動態の表

投与量
Cmax(μg/mL)Tmax(h)AUC
t1/2(h)
1000.39(54)1.2(33)1.82(101)4.8(42)
2000.91(41)1.6(44)5.12(70)6.1(41)
3001.80(8)1.3(23)11.58(41)6.8(31)
4002.88(26)2.0(0)31.01(62)11.9(51)
各用量6例、平均値(%CV)
CYP2C19遺伝子型例数Cmax(μg/mL)AUCτ(μg・h/mL)Tmax(h)t1/2(h)
EM52.15(30)12.02(45)1.4(39)6.1(15)
HEM53.36(24)20.01(37)1.6(68)6.1(14)
PM106.87(14)65.05(17)1.6(47)9.0(12)
平均値(%CV)
CYP2C19遺伝子型例数Cmax(μg/mL)注1)AUCτ(μg・h/mL)注1)Tmax(h)注2)
EM65.49(2.03−11.0)31.2(10.0−80.8)1.5(0.95−3.8)
HEM107.66(4.45−18.3)49.3(14.5−156)1.1(0.92−2.2)
PM212.3(11.6,13.0)99.1(84.0,117)1.0(0.95,1.1)
全例187.22(2.03−18.3)45.8(10.0−156)1.0(0.92−3.8)
注1:幾何平均値(範囲)又は幾何平均値(個々の値)で示した。
注2:中央値(範囲)又は中央値(個々の値)で示した。
12歳以上15歳未満で体重50kg以上の小児1例には、成人と同様にボリコナゾール1回4mg/kg1日2回(負荷投与:初日に1回6mg/kg1日2回)を7日間静脈内投与した後、1回200mg1日2回を7日間反復経口投与した。
CYP2C19遺伝子型は、以下の遺伝子型より予測される表現型である。
EM:CYP2C19 *1/*1又はCYP2C19 *1/*17
HEM:CYP2C19 *1/*2又はCYP2C19 *1/*3
PM:CYP2C19 *2/*2、CYP2C19 *2/*3又はCYP2C19 *3/*3

臨床成績

1.臨床効果21,42〜44)21,42〜44)
(1)*重症又は難治性真菌感染症
成人の承認時における国内60例及び外国541例の臨床試験成績は以下のとおりであった。(表4参照)
(2)*造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防
侵襲性真菌感染症の既往のない造血幹細胞移植患者を対象として実施された海外第III相試験(無作為化非盲検並行群間比較試験)の成績は、以下のとおりであった。(表5参照)

また、侵襲性真菌感染症の既往のある造血幹細胞移植患者を対象として実施された海外第III相試験(非盲検非対照試験)において、投与開始12ヵ月後までに侵襲性真菌感染症を発症した被験者の割合は10.7%(3/28例)であった。

臨床成績の表

菌種疾患名開発相(治験No.)有効例/症例
III
開発相(治験No.)有効例/症例
III
開発相(治験No.)有効例/症例
III
開発相(治験No.)有効例/症例
III
カンジダ属カンジダ血症1/211/21162/248
カンジダ属食道カンジダ症5/523/38
カンジダ属カンジダ腹膜炎4/4
カンジダ属気管支・肺カンジダ症1/11/2
カンジダ属小計11/12
35/61
162/248
アスペルギルス属侵襲性肺アスペルギルス症10/1667/11940/86
アスペルギルス属慢性壊死性肺アスペルギルス症3/5
アスペルギルス属肺アスペルギローマ14/18
アスペルギルス属小計27/39
67/119
40/86
クリプトコックス属クリプトコックス髄膜炎1/11/4
クリプトコックス属肺クリプトコックス症7/7
クリプトコックス属クリプトコックス血症とクリプトコックス髄膜炎の併発1/2
クリプトコックス属小計8/8
2/6
フサリウム属フサリウム血症1/2
フサリウム属フサリウム副鼻腔炎1/1
フサリウム属フサリウム眼内炎2/4
フサリウム属肺フサリウム症とフサリウム皮下感染症の併発0/1
フサリウム属その他のフサリウム症0/11/3
フサリウム属小計0/15/11
スケドスポリウム属スケドスポリウム脳感染症0/3
スケドスポリウム属肺スケドスポリウム症1/2
スケドスポリウム属スケドスポリウム皮下感染症2/2
スケドスポリウム属スケドスポリウム脳感染症とスケドスポリウム皮下感染症の併発0/1
スケドスポリウム属スケドスポリウム血症0/1
スケドスポリウム属その他のスケドスポリウム症0/1
スケドスポリウム属小計3/10
 合計46/60
67/119
85/174
162/248
予防成功率1)ボリコナゾール群予防成功率1)イトラコナゾール群群間差[95% 信頼区間]2)
48.9%
33.5%
16.3[7.6, 25.0]%
*移植後180日間において、以下の項目をすべて満たした被験者の割合
 ・生存していること。
 ・侵襲性真菌感染症の確定診断又は臨床診断がないこと。
 ・移植後100日目までに治験薬が86日以上投与されていること。
*移植前処置(骨髄破壊的処置又は骨髄非破壊的処置)並びに、ドナー適合性及び血縁関係(適合かつ血縁と、不適合又は非血縁)を層としたFleiss法

薬効薬理

1.抗真菌作用45〜55)45〜55)
ボリコナゾールは、カンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコックス属、フサリウム属及びスケドスポリウム属に対しin vitroで抗真菌活性を示した。
ボリコナゾールは、アスペルギルス属に対して殺菌作用を示した。
免疫正常及び免疫抑制モルモットの実験的カンジダ症、クリプトコックス症、アスペルギルス症及びスケドスポリウム症に対して高い感染防御効果を示した。
2.作用機序56)56)
ボリコナゾールは真菌細胞において、膜成分のエルゴステロール生合成を阻害することにより抗真菌作用を示す。また、ボリコナゾールのエルゴステロール生合成阻害作用は真菌に選択的で、ラット肝細胞でのステロール生合成に対する影響は少ない。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名
ボリコナゾール(voriconazole)
2.略号
VRCZ
3.化学名
(2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
4.分子式
C1616H1414F33N55O
5.分子量
349.31
6.構造式
7.性状
ボリコナゾールは、白色の結晶性の粉末である。メタノール、アセトニトリル又はジメチルアセトアミドに溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けやすく、水に極めて溶けにくい。
1mol/L塩酸試液に溶ける。
8.分配係数(logD)
1.69(pH7.4、1-オクタノール/水系)

承認条件

*医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

ブイフェンドドライシロップ2800mg:1瓶

主要文献及び文献請求先

社内資料:薬物動態に及ぼすリファンピシン及びrifabutinの影響 [L20050310037]
社内資料:薬物動態に及ぼすrifabutinの影響(海外薬物動態試験) [L20050310038]
社内資料:薬物動態に及ぼすエファビレンツの影響(海外薬物動態試験) [L20050310039]
社内資料:薬物動態に及ぼすリトナビルの影響(海外薬物動態試験) [L20050310040]
Purkins, L. al.:Br 56(Suppl. 1):37, [L20040707053]
社内資料:HIVプロテアーゼ阻害薬におけるチトクロームP450に関連した薬物相互作用(海外in vitro試験) [L20050310041]
社内資料:CYP3A4モジュレーターにおけるチトクロームP450に関連した薬物相互作用(海外in vitro試験) [L20050310042]
Romero, A. J. al.:Clin 71(4):226, [L20040707176]
社内資料:タクロリムスの薬物動態に及ぼす影響(海外薬物動態試験) [L20050310043]
Purkins, L. al.:Br 56(Suppl. 1):24, [L20040707054]
社内資料:オメプラゾールの薬物動態に及ぼす影響(海外薬物動態試験) [L20050310044]
社内資料:テストステロン、ミダゾラムにおけるチトクロームP450に関連した薬物相互作用(海外in vitro試験) [L20050310045]
Saari, T. I. al.:Eur 63(10):941, [L20071002034]
Saari, T. I. al.:Br 63(1):116, [L20070313251]
Hagelberg, N. M. al.:Eur 65(3):263, [L20090225001]
Saari, T. I. al.:Eur 64(1):25, [L20080117022]
Hynninen, V. V. al.:Antimicrob 50(6):1967, [L20060606012]
Hynninen, V. V. al.:Fundam 21(6):651, [L20071203097]
社内資料:健康成人女性における経口避妊薬併用時の体内動態 [L20070115007]
Rengelshausen, J. al.:Clin 78(1):25, [L20050812016]
社内資料:深在性真菌症に対する有効性及び安全性(国内第III相試験) [L20041124004]
*社内資料:同種造血幹細胞移植(HSCT)患者における侵襲性真菌感染症(IFI)の一次予防試験(海外第III相試験) [L20150615074]
*社内資料:同種幹細胞移植(SCT)患者における侵襲性真菌感染症(IFI)の二次予防試験(海外第III相試験) [L20150615075]
*社内資料:造血幹細胞移植患者を対象とした予防試験で発現した副作用(海外第III相試験) [L20150615076]
社内資料:生殖発生毒性試験 ラット胎児の器官形成期投与試験(海外in vivo試験) [L20050310046]
社内資料:生殖発生毒性試験 ウサギ胚・胎児発生に関する試験(国内in vivo試験) [L20050310047]
社内資料:健康成人における単回経口投与時の薬物動態、安全性及び忍容性(海外薬物動態試験) [L20050310048]
社内資料:健常成人に単回投与したときのQTc間隔に及ぼす影響(海外試験) [L20050310049]
社内資料:健常成人における単回経口投与時の薬物動態、食事の影響及び安全性(国内第I相試験) [L20050317019]
社内資料:健常成人における単回及び負荷投与を伴う反復経口投与時の薬物動態(国内第I相試験) [L20050317020]
社内資料:小児患者における薬物動態 [L20140815038]
社内資料:健康成人におけるポピュレーションファーマコキネティクス [L20050310052]
社内資料:国内第III相試験におけるポピュレーションファーマコキネティクス [L20050310053]
社内資料:ドライシロップと錠剤の生物学的同等性 [L20140815039]
社内資料:薬物動態におよぼす食事の影響 [L20050310054]
Lutsar, I. al.:Clin 37(5):728, [L20040707110]
Roffey, S. J. al.:Drug 31(6):731, [L20040707072]
Hyland, R. al.:Drug 31(5):540, [L20040707074]
社内資料:中等度の肝機能障害を有する被験者における反復経口投与時の薬物動態、安全性及び忍容性(海外薬物動態試験) [L20050310055]
社内資料:腎機能障害者における薬物動態、安全性及び忍容性(海外薬物動態試験) [L20050310056]
社内資料:薬物動態と安全性に及ぼす血液透析の影響(海外薬物動態試験) [L20050310057]
Herbrecht, R. al.:N 347(6):408, [L20020909325]
Perfect, J. R. al.:Clin 36(9):1122, [L20040707126]
社内資料:非好中球減少患者のカンジダ血症の治療における比較試験(海外第III相試験) [L20050310058]
社内資料:in vitroにおける抗真菌活性(海外in vitro試験) [L20041124005]
社内資料:免疫正常モルモットにおけるアスペルギルス全身感染に対する感染防御効果(海外in vivo試験) [L20050310059]
社内資料:免疫抑制モルモットにおけるアスペルギルス全身感染に対する感染防御効果(海外in vivo試験) [L20050310060]
社内資料:免疫抑制モルモットにおけるアスペルギルス肺感染に対する感染防御効果(海外in vivo試験) [L20050310061]
社内資料:免疫正常モルモットにおけるCandida全身感染に対する感染防御効果(海外in vivo試験) [L20050310062]
社内資料:免疫抑制モルモットにおけるCandida全身感染に対する感染防御効果(海外in vivo試験) [L20050310063]
社内資料:免疫正常及び免疫抑制モルモットにおけるCandida non-albicans全身感染に対する感染防御効果(海外in vivo試験) [L20050310064]
社内資料:免疫正常モルモットにおけるCryptococcus肺感染に対する感染防御効果(海外in vivo試験) [L20050310065]
社内資料:免疫正常モルモットにおけるCryptococcus頭蓋内感染に対する感染防御効果(海外in vivo試験) [L20050310066]
社内資料:免疫正常モルモットにおけるスケドスポリウム全身感染に対する感染防御効果(海外in vivo試験) [L20050310067]
社内資料:免疫抑制モルモットにおけるスケドスポリウム全身感染に対する感染防御効果(海外in vivo試験) [L20050310068]
社内資料:真菌及びラット肝細胞のステロール合成に及ぼす影響(海外in vitro試験) [L20050310069]

文献請求先

問い合わせ先 「主要文献」に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
ファイザー株式会社 製品情報センター
〒151-8589 東京都渋谷区代々木3-22-7
学術情報ダイヤル 0120-664-467
FAX 03-3379-3053

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売(輸入)
ファイザー株式会社
東京都渋谷区代々木3-22-7

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
6179001R1020 ブイフェンドドライシロップ2800mg ボリコナゾール 40mg1mL(懸濁後の内用液として) 1328.3

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