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薬剤師ネクスト経営塾

タイケルブ錠250mg

作成又は改訂年月

** 2015年11月改訂 (第7版)(下線:改訂箇所)
* 2015年9月改訂 (第6版)

日本標準商品分類番号

874291

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月(最新)
**2015年11月
国際誕生年月
2007年3月

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤/チロシンキナーゼ阻害剤

承認等

販売名

タイケルブ錠250mg

販売名コード

4291022F1026

承認・許可番号

承認番号
22100AMX00647
商標名
Tykerb 250mg

薬価基準収載年月

2009年6月

販売開始年月

2009年6月

貯法・使用期限等

貯法 
室温保存
使用期限
包装に表示

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
(注意−医師等の処方箋により使用すること)

組成

成分・含量
1錠中にラパチニブトシル酸塩水和物405mg(ラパチニブとして250mg)を含有する。
添加物
結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール400、ポリソルベート80、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

性状

本剤は黄色楕円形のフィルムコーティング錠であり、識別コード及び形状は以下のとおりである。
識別コード
GS XJG


長径:19.1mm
短径:10.5mm

*側面


厚さ:6.5mm
質量
927.0mg

一般的名称

ラパチニブトシル酸塩水和物 Lapatinib Hydrate

警告

本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
重篤な肝機能障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。本剤投与中に重篤な肝機能障害がみられた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと。(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照)
間質性肺炎、肺臓炎等の間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った例も報告されているので、初期症状(息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等)の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には、投与を中止する等の適切な処置を行うこと。(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照)
なお、本剤の使用にあたっては、本剤及び併用薬剤の添付文書を熟読すること。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

効能又は効果

「臨床成績」の項の内容を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、HER2過剰発現が確認された患者に投与すること。
**カペシタビンと併用する場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤、タキサン系抗悪性腫瘍剤及びトラスツズマブ(遺伝子組換え)による化学療法後の増悪もしくは再発例を対象とすること。
**アロマターゼ阻害剤と併用する場合には、ホルモン受容体陽性かつ閉経後の患者を対象とすること。
本剤の術前・術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法及び用量

**通常、成人にはラパチニブとして以下の用量を1日1回、食事の1時間以上前又は食後1時間以降に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
**カペシタビンとの併用:1250mg
**アロマターゼ阻害剤との併用:1500mg

用法及び用量に関連する使用上の注意

**カペシタビンと併用する場合には、「臨床成績」の項の内容、特に、用法・用量及び用量調節方法を十分に理解した上で行うこと。
本剤を単剤で使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。
食後に本剤を投与した場合、Cmax及びAUCが上昇するとの報告がある。食事の影響を避けるため食事の前後1時間以内の服用は避けること。(「薬物動態」の項参照)
1回の投与量を1日2回に分割投与した場合、AUCが上昇するとの報告があるので、分割投与しないこと。
副作用により、本剤を休薬、減量又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて以下の基準を考慮すること。
(1)<海外臨床試験における本剤の休薬、減量及び中止基準>
(1)駆出率低下及び間質性肺炎による休薬、減量及び中止基準(A)A)
(1)有害事象:無症候性の駆出率低下注1)注1)
発現回数:1回目
処置:投与継続(1〜2週後に再検)
(1)回復:投与継続
(2)**有害事象:無症候性の駆出率低下注1)注1)
発現回数:1回目
処置:投与継続(1〜2週後に再検)
(1)持続:休薬(3週以内に再検)
回復:カペシタビンとの併用においては1000mg/日、アロマターゼ阻害剤との併用においては1250mg/日に減量して再開可能
(3)有害事象:無症候性の駆出率低下注1)注1)
発現回数:1回目
処置:投与継続(1〜2週後に再検)
(1)持続:休薬(3週以内に再検)
持続:中止
(4)有害事象:無症候性の駆出率低下注1)
注1)
発現回数:2回目(減量前)
処置:1回目に準じる
(5)有害事象:無症候性の駆出率低下注1)注1)
発現回数:2回目(減量後)
処置:中止
(6)有害事象:症候性の駆出率低下(Grade 3、4)
発現回数:−
処置:中止
(7)有害事象:間質性肺炎(Grade 3、4)
発現回数:−
処置:中止
注1)LVEFがベースラインから20%以上低下かつ施設基準値を下回った場合
(3)肝機能検査値異常による休薬、減量及び中止基準(B)B)
(1)有害事象
総ビリルビン:>2.0×ULN(直接ビリルビン>35%注2)注2))
(1)ALT:>3.0×ULN
処置:中止
(2)**有害事象
総ビリルビン:>2.0×ULN(直接ビリルビン>35%注2)注2))以外
(1)ALT:>8.0×ULN
処置:休薬(2週後に再検)
有効性が得られている場合、カペシタビンとの併用においては1000mg/日、アロマターゼ阻害剤との併用においては1250mg/日に減量して再開可能
(2)**有害事象
総ビリルビン:>2.0×ULN(直接ビリルビン>35%注2)注2))以外
(1)ALT:>5.0×ULN注3)注3)(無症候性にて2週間継続)
処置:休薬(2週後に再検)
有効性が得られている場合、カペシタビンとの併用においては1000mg/日、アロマターゼ阻害剤との併用においては1250mg/日に減量して再開可能
(3)**有害事象
総ビリルビン:>2.0×ULN(直接ビリルビン>35%注2)注2))以外
(1)ALT:>3.0×ULN(症候性注4)注4))
処置:休薬(2週後に再検)
有効性が得られている場合、カペシタビンとの併用においては1000mg/日、アロマターゼ阻害剤との併用においては1250mg/日に減量して再開可能
(4)有害事象
総ビリルビン:>2.0×ULN(直接ビリルビン>35%注2)注2))以外
(1)ALT:>3.0×ULN(無症候性)
処置:継続(1週間ごとに再検)
ALT>3.0×ULNが4週間継続した場合は中止
(5)有害事象
総ビリルビン:−
(1)ALT:≦3.0×ULN
処置:継続
注2)測定していない場合は>35%とみなす
注3)ALT>5.0×ULN発現時点で3日以内に再検し、その後1週間毎に検査
注4)肝炎又は過敏症の徴候・症状(疲労、嘔気、嘔吐、右上腹部の痛みあるいは圧痛、発熱、発疹又は好酸球増加)のいずれかの発現もしくは増悪
(7)好中球数、血小板数、ヘモグロビン、クレアチニン及びクレアチニンクリアランス検査値異常による休薬、減量及び中止基準(C)C)
(1)**有害事象
500/mm33≦Neu<1000/mm33
25000/mm33≦Pt<75000/mm33
6.5g/dL≦Hb<9.0g/dL注5)注5)
1.5mg/dL<Cre≦6×ULN
CCr<40mL/min
(1)処置
休薬(Grade1以下に回復するまで最大14日間可能)した後、
1回目:減量せず再開
2〜3回目:減量せず又はカペシタビンとの併用においては1000mg/日、アロマターゼ阻害剤との併用においては1250mg/日に減量して再開
(2)有害事象
Neu<500/mm33
Pt<25000/mm33
Hb<6.5g/dL注5)注5)
Cre>6×ULN
(1)処置
休薬(Grade1以下に回復するまで最大14日間可能)した後、
減量、継続、再開等は事象毎に判断
注5)輸血時は輸血後の数値
上記A〜C以外の有害事象発現時の休薬、減量及び中止基準A〜C以外の有害事象発現時の休薬、減量及び中止基準
(1)**有害事象
Grade 2
(1)処置
1〜2回目:減量せず継続
3回目:減量せず又はカペシタビンとの併用においては1000mg/日、アロマターゼ阻害剤との併用においては1250mg/日に減量して継続
4回目:カペシタビンとの併用においては1000mg/日、アロマターゼ阻害剤との併用においては1250mg/日に減量して継続
(2)**有害事象
Grade 3
(1)処置
休薬(Grade1以下に回復するまで最大14日間可能)した後、発現回数にかかわらず、減量せず又はカペシタビンとの併用においては1000mg/日、アロマターゼ阻害剤との併用においては1250mg/日に減量して再開可能
(3)有害事象
Grade 4
(1)処置
休薬(Grade1以下に回復するまで最大14日間可能)した後、
減量、継続、再開等は事象毎に判断
GradeはNCI CTCAE1)1)(ver3.0)による。
ULN:施設基準値上限
カペシタビンの用量調節基準については「臨床成績」の項参照

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.血漿中濃度1212
本剤を日本人固形癌患者に21日間反復経口投与したときのラパチニブの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。ラパチニブの血漿中濃度はばらつきが大きかった。ラパチニブの最高血漿中濃度は投与約4時間後にみられ、血漿中半減期は約24時間であった。(表-1参照)
2.分布
ラパチニブのヒト血漿蛋白結合率は99%を超えていた1313
In vitro試験において、ラパチニブはトランスポーターのP-糖蛋白質(ABCB1)及びBCRP(ABCG2)の基質であることが示された。また、in vitro試験において、ラパチニブはトランスポーターのP-糖蛋白質、BCRP及びOATP1B1を臨床血漿中濃度付近で阻害した1414
ラットに1414C-ラパチニブ10mg/kgを単回経口投与したときには、中枢神経系への移行が認められた1414
3.代謝
ラパチニブは主にCYP3A4及びCYP3A5で、一部CYP2C19及びCYP2C8で代謝された1515。代謝物として多くの種類の酸化体が血漿及び糞中に検出されたが、いずれの代謝物も血漿中では未変化体濃度の10%未満、糞中では投与量の14%以下であった。また、in vitro試験において、CYP3A4活性(Ki値:0.6〜2.3μg/mL)及びCYP2C8活性(Ki値:0.3μg/mL)を阻害した1616
4.排泄1717
健康成人に1414C-ラパチニブ250mgを単回経口投与したとき、投与されたラパチニブの大部分は糞中に排泄され(投与後168時間までに放射活性の92%)、尿中排泄率は2%未満であった。糞中へのラパチニブ未変化体の排泄率は投与量の約27%であった。(外国人のデータ)
5.**食事の影響1818
癌患者にラパチニブ1500mgを単回経口投与したとき、低脂肪食(5%脂肪[500kcal])及び高脂肪食(50%脂肪[1000kcal])とともに投与するとラパチニブの全身曝露量(AUC0-∞0-∞)は、空腹時と比べそれぞれ約2.7及び4.3倍に増加し、最高血漿中濃度はそれぞれ約2.4及び3.0倍に増加した。(外国人のデータ)
6.腎機能障害患者での薬物動態
ラパチニブの薬物動態に及ぼす腎障害の影響及び腎透析の影響は検討されていない。
7.**肝機能障害患者での薬物動態1919
肝障害患者にラパチニブ100mgを単回経口投与したとき、健康成人に比し、ラパチニブの全身曝露量(AUC0-∞0-∞)は、中等度障害患者において56%、重度障害患者において85%増加し、重度障害患者における消失半減期は55%延長した。(外国人のデータ)
8.**相互作用相互作用
(1)カペシタビンカペシタビン
癌患者にラパチニブ1250mgとカペシタビン2000mg/m2を併用投与したときの血漿中ラパチニブのAUC及びCmaxは単独投与時のそれぞれ1.20及び1.34倍に増加した。血漿中カペシタビンのAUC及びCmaxは単独投与時のそれぞれ0.96及び0.72倍であった20)2を併用投与したときの血漿中ラパチニブのAUC及びCmaxは単独投与時のそれぞれ1.20及び1.34倍に増加した。血漿中カペシタビンのAUC及びCmaxは単独投与時のそれぞれ0.96及び0.72倍であった20)
(2)レトロゾールレトロゾール
癌患者にラパチニブ1500mgとレトロゾール2.5mgを併用投与したときの血漿中ラパチニブのAUC及びCmaxは単独投与時のそれぞれ0.84及び0.78倍であった。血漿中レトロゾールのAUC及びCmaxは単独投与時のそれぞれ0.94及び0.90倍であった21)maxは単独投与時のそれぞれ0.84及び0.78倍であった。血漿中レトロゾールのAUC及びCmaxは単独投与時のそれぞれ0.94及び0.90倍であった21)

薬物動態の表

投与量
Cmax注1)(ng/mL)Tmax注2)(h)AUC0-24注1)(ng・h/mL)t1/2注1)(h)
900mg
1895
3.99
29272
21.05
1200mg
1715
3.59
25680
19.41
1600mg
3111
5.05
51099
26.93
1800mg
2333
3.92
39451
28.46
注1)幾何平均値(95%信頼区間)
注2)中央値(範囲)

臨床成績

0.**<カペシタビン併用療法での成績><カペシタビン併用療法での成績>
1.国内臨床試験22)22)
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤、タキサン系抗悪性腫瘍剤及びトラスツズマブによる前治療後のカペシタビンによる前治療歴のないHER2過剰発現を示す進行性又は転移性乳癌(n=51)を対象として、本剤とカペシタビン併用療法によるオープン試験を実施した。ラパチニブは1日1回1250mgを朝食の前後1時間以内を避けて連日経口投与し、カペシタビンは1000mg/m22を1日2回14日間投与し7日間休薬するレジメンにより投与した。その結果、RECIST判定による抗腫瘍効果は、PRが12例、24週以上持続するSDが18であり、主要評価項目である臨床効果(CR、PR及び24週間以上持続するSDの割合)は58.8%(95%信頼区間:44.2〜72.4)であった。
2.海外臨床試験2323
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤、タキサン系抗悪性腫瘍剤及びトラスツズマブによる前治療後のカペシタビンによる前治療歴のないHER2過剰発現を示す進行性又は転移性乳癌を対象として、カペシタビン単独療法を対照群(n=161)とし、本剤とカペシタビン併用療法(n=160)による無作為化比較試験を実施した。本剤とカペシタビン併用療法では、ラパチニブ1250mgを朝食の前後1時間を避けて連日経口投与し、カペシタビン1000mg/m22を1日2回14日間投与し7日間休薬するレジメンで併用した。カペシタビンの休薬・減量及び中止は表-2を基準とし、1段階減量する際は750mg/m22を1日2回(25%減量)、2段階減量する際は500mg/m22を1日2回(50%減量)とする用量が用いられた2424。カペシタビン単独療法は、カペシタビン1250mg/m22を1日2回14日間投与し7日間休薬するレジメンであった。本試験の2005年11月15日カットオフデータに基づく解析の結果、本剤とカペシタビン併用療法はカペシタビン単独療法に比べ、無増悪期間(Time progression:TTP)を有意に延長させた。中央値は本剤とカペシタビン併用療法で36.9週間、カペシタビン単独療法で19.7週間であった。ハザード比は、カペシタビン単独療法に対して0.51(95%信頼区間:0.35〜0.74、Log-rank検定p=0.00032)であった。(2005年11月時点の中間解析結果)

図-1 TTPのカプランマイヤー曲線(海外臨床試験)
3.**<レトロゾール併用療法での成績25,26)<レトロゾール併用療法での成績25,26)
海外において、進行性又は転移性病変に対して未治療のホルモン受容体陽性かつ閉経後のHER2過剰発現を示す進行性又は転移性乳癌を対象として、レトロゾール単独療法を対照群(n=108)とし、本剤とレトロゾール併用療法(n=111)による無作為化比較試験を実施した。本剤とレトロゾール併用療法では、ラパチニブ1500mgを朝食の前後1時間を避けて連日経口投与し、レトロゾール2.5mgと併用した。その結果、本剤とレトロゾール併用療法はレトロゾール単独療法に比べ、無増悪生存期間(Progression Survival:PFS)を有意に延長させた。中央値は、本剤とレトロゾール併用療法で8.2ヵ月、レトロゾール単独療法で3.0ヵ月であった。ハザード比は、レトロゾール単独療法に対して0.71(95%信頼区間:0.53〜0.96、Log-rank検定p=0.019)であった。

**図-2 PFSのカプランマイヤー曲線(海外臨床試験)図-2 PFSのカプランマイヤー曲線(海外臨床試験)
全生存期間に関するpost-hoc解析の結果(2013年8月時点)、レトロゾール単独療法に対する本剤とレトロゾール併用療法のハザード比は0.97(95%信頼区間:0.7〜1.3、Log-rank検定p=0.842)であった。

臨床成績の表

有害事象処置
Grade 2
休薬(Grade1以下に回復するまで最大14日間可能)した後、



Grade 2、3
3325000/mm336.5g/dL≦Hb<9.0g/dL注1)1.5mg/dL<Cre≦6×ULN
休薬(Grade1以下に回復するまで最大14日間可能)した後、



Grade 3
休薬(Grade1以下に回復するまで最大14日間可能)した後、


Grade 4休薬(Grade1以下に回復するまで最大14日間可能)した後、
注1)輸血時は輸血後の数値
GradeはNCI CTCAE1)1)(ver3.0)による。
ULN:施設基準値上限

薬効薬理

1.抗腫瘍効果
In vitro試験において、HER2過剰発現細胞(BT474ヒト乳管癌及びN87ヒト胃癌)及びEGFR過剰発現細胞(HN5ヒト頭頸部扁平上皮癌)の増殖を抑制する2727。また、5-FUとの併用により、MDA-MB-468ヒト乳癌、A549ヒト肺癌、NCI-H1299ヒト肺癌及びColo205ヒト結腸癌細胞の増殖を相加的に抑制する2828
BT474ヒト乳管癌又はHN5ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞を用いたマウス異種移植モデルにおいて、それぞれHER2又はEGFRチロシン自己リン酸化を阻害し、腫瘍増殖を抑制する2727
2.作用機序
EGFR及びHER2チロシン自己リン酸化を選択的かつ可逆的に阻害することにより、その結果としてアポトーシスを誘導し、腫瘍細胞の増殖を抑制する2727

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名
ラパチニブトシル酸塩水和物(Lapatinib Hydrate)
2.化学名
N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)furan-2-yl]quinazolin-4-amine bis(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate
3.分子式
C2929H2626ClFN44O44S・2C77H88O33S・H22O
4.分子量
943.48
5.構造式
6.性状
黄色の粉末である。
7.分配係数(log P)
6.0(1-オクタノール/水)

包装

タイケルブ錠250mg:100錠(10錠×10)両面アルミニウムPTP

主要文献及び文献請求先

Common Events(National Institute,http://ctep.cancer.gov)
**Smith,D.A.,et al.:Br Pharmacol,67,421-426(2009)67,421-426(2009)
**社内資料:海外臨床薬理試験(EGF10015)
**社内資料:海外臨床薬理試験(EGF10009)
**社内資料:海外臨床試験(EGF30001)
**社内資料:海外臨床薬理試験(EGF110557)
**de Jonge,M.J.A.,et al.:Invest Drugs,31,751-759(2013)31,751-759(2013)
**Midgley,R.S.,et al.:Ann Oncol,18,2025-2029(2007)18,2025-2029(2007)
**社内資料:海外臨床試験(EGF109275)
社内資料:海外臨床試験(EGF105485)
The Frequency(http://www.allelefrequencies.net/)
**社内資料:国内臨床試験(EGF10020)
社内資料:分布に関する試験
Polli,J.W.,et al.:Drug Dispos,36,695-701(2008)
**社内資料:代謝に関する試験(1)
**社内資料:代謝に関する試験(2)
**Castellino,S.,et al.:Drug Dispos,40,139-150(2012)40,139-150(2012)
**Koch,K.M.,et al.:J Oncol,27,1191-1196(2009)27,1191-1196(2009)
社内資料:海外臨床薬理試験(EGF10014)
**Chu,Q.S.C.,et al.:J Oncol,25,3753-3758(2007)25,3753-3758(2007)
**Chu,Q.S.C.,et al.:Clin Res,14,4484-4490(2008)14,4484-4490(2008)
社内資料:国内第I/II相試験(EGF109749)
社内資料:海外臨床試験(EGF100151)
タイケルブ適正使用ガイド
**Johnston,S.,et al.:J Oncol,27,5538-5546(2009)27,5538-5546(2009)
**社内資料:海外臨床試験(EGF30008)
Rusnak,D.W.,et al.:Mol Ther,1,85-94(2001)
社内資料:薬効薬理試験

文献請求先

問い合わせ先 主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。

グラクソ・スミスクライン株式会社
〒151-8566 東京都渋谷区千駄ヶ谷4-6-15
TEL:0120-561-007(9:00〜18:00/土日祝日及び当社休業日を除く)
FAX:0120-561-047(24時間受付)

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

グラクソ・スミスクライン株式会社
東京都渋谷区千駄ヶ谷4-6-15

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
4291022F1026 タイケルブ錠250mg ラパチニブトシル酸塩水和物 250mg1錠 1667

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