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薬剤師ネクスト経営塾

注射用メソトレキセート50mg

作成又は改訂年月

** 2016年2月改訂 (第14版)
* 2015年1月改訂

日本標準商品分類番号

874222

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月(最新)
1989年12月
効能又は効果追加承認年月(最新)
2004年1月
国際誕生年月
1953年12月

薬効分類名

葉酸代謝拮抗剤

承認等

販売名

注射用メソトレキセート50mg

販売名コード

4222400D2020

承認・許可番号

承認番号
14300AMY00035
商標名
METHOTREXATE 50mg

薬価基準収載年月

1969年1月

販売開始年月

1968年8月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等室温保存
使用期限
使用期限等最終年月を外箱等に記載

規制区分

劇薬
処方箋医薬品注)
説明事項注)注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1バイアル中:
組成日局 メトトレキサート 50mg
添加物
組成pH調節剤
等張化剤

性状

性状本剤は黄色〜だいだい黄色の結晶性の粉末又は塊である。
pH
性状7.0〜9.0(25mg/mL注射用蒸留水)
浸透圧比(生理食塩液に対する比)
性状約1(25mg/mL注射用蒸留水)

一般的名称

メトトレキサート注射剤

警告

1.メトトレキサート・ロイコボリン救援療法、メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法
メトトレキサート・ロイコボリン救援療法及びメトトレキサート・フルオロウラシル交代療法は高度の危険性を伴うので、投与中及び投与後の一定期間は患者を医師の監督下に置くこと。
また、緊急時に十分に措置できる医療施設及び癌化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ行うこと。
なお、本療法の開始にあたっては、添付文書を熟読のこと。

また、緊急時に十分に措置できる医療施設及び癌化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ行うこと。
なお、本療法の開始にあたっては、添付文書を熟読のこと。
2.M-VAC療法
M-VAC療法は毒性を有する薬剤の併用療法であるので、緊急時に十分対応できる医療施設において、癌化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ本療法を実施すること。また、各併用薬剤の添付文書を参照して適応患者の選択に十分注意すること。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
肝障害のある患者[肝障害を増悪させるおそれがある。]
腎障害のある患者[本剤の排泄遅延により副作用が強くあらわれるおそれがある。]
胸水、腹水等のある患者[胸水、腹水等に長時間貯留して毒性が増強されることがある。]

効能又は効果

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.◇メトトレキサート通常療法
(1)(参考)
腎機能が正常な悪性腫瘍患者延べ98例にメトトレキサートの5、10、25、50mgを単回静脈内投与した。投与後のメトトレキサートの血中濃度は、投与1〜2時間後をピークに徐々に減少し、投与24時間後で、いずれの投与量でも5.5×10-8-8mol/L以下になった。また、同時に測定した尿中排泄率は、投与後4時間で平均65%、24時間で平均90%あるいはそれ以上であった(米国)4)4)。
2.◇メトトレキサート・ロイコボリン救援療法
(1)(参考)
肝・腎機能、骨髄機能の正常な骨肉腫患者27例にアドリアマイシン、ビンクリスチン及びメトトレキサート・ロイコボリン救援療法を施行した。メトトレキサートの投与量は100、150、200、250、300mg/kgあるいは350mg/kgで、いずれも6時間以内の点滴静注を行った。この時のメトトレキサート全投与量(180回)における平均血中濃度は、6時間後は1×10-5-5mol/L以上を示し、72時間後に1×10-7-7mol/L以下を示した。また、メトトレキサート投与量と血中濃度の関係については、投与後6、24、48時間後の血中濃度は投与量に依存して増加するが、72時間後の血中濃度は投与量に関係なく、1×10-7-7mol/L以下を示した5)5)。
小児の急性白血病及び悪性リンパ腫等の患者に対してメトトレキサート・ロイコボリン救援療法を施行し、延べ284例の血清中メトトレキサート濃度と延べ43例の髄液中濃度を測定した。メトトレキサートの投与量は25〜100mg/kgで、これを6時間かけて点滴静注したとき、投与開始6時間後の血清中濃度は1.47〜2.54×10-4-4mol/Lであり、以後24時間後で1.24〜8.60×10-6-6mol/L、48時間以後は1×10-7-7mol/Lのレベルまで低下した。また、髄液中濃度は、投与開始6時間後において25〜50mg/kg投与群では8.15×10-7-7mol/L、75〜100mg/kg群で2.73×10-6-6mol/Lを示し、24時間後はそれぞれ、4.59×10-7-7mol/L、5.47×10-7-7mol/Lであった。以後漸減し、72時間後にはいずれも1×10-7-7mol/L以下に低下した6)6)。
小児悪性腫瘍患者24例にメトトレキサート・ロイコボリン救援療法としてメトトレキサートの750〜9000mg/m22を6時間点滴静注したときの血清中濃度を測定した。投与量750〜1500mg/m22群(延べ98回)の投与開始24、48、72時間後のメトトレキサート血清中濃度は、それぞれ1.47×10-6-6mol/L、1.92×10-7-7mol/L、1.26×10-7-7mol/L、投与量2250〜3000mg/m22群(延べ68回)ではそれぞれ1.37×10-6-6mol/L、1.95×10-7-7mol/L、1.08×10-7-7mol/L、投与量9000mg/m22群(延べ13回)ではそれぞれ1.52×10-6-6mol/L、1.54×10-6-6mol/L、0.97×10-7-7mol/Lであった7)7)。
3.◇メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法
(1)(参考)
胃癌患者2例にメトトレキサート・フルオロウラシル交代療法を施行し、血清中メトトレキサート濃度を測定した。投与量はメトトレキサート100mg/m22、フルオロウラシル800mg/m22として、メトトレキサート静注1時間後にフルオロウラシルを1時間かけ点滴静注したとき、メトトレキサートは投与15分後に平均最高血清中濃度3.3×10-5-5mol/Lとなり、以後漸減し、投与24時間後には血中から消失した8)8)。

臨床成績

1.◇メトトレキサート通常療法
(1)白血病
急性白血病、特に小児の急性白血病の寛解維持療法において、他の抗悪性腫瘍剤との併用により有用性が認められている。また、本剤に感受性の髄膜白血病に髄腔内単独投与又は放射線頭蓋照射との組合せにより、有用性が認められている9,10)9,10)。
(2)絨毛性疾患
非転移性のみならず、転移性の絨毛性疾患に有用性が認められている11,12)11,12)。
2.◇CMF療法
国内延べ26施設で完全例61例について行われた臨床試験成績の概要は、以下のとおりである。
進行・再発乳癌の患者に対し、通常、シクロホスファミドを連日14日間65mg/m22経口投与し、メトトレキサート及びフルオロウラシルはいずれも第1日目及び第8日目にそれぞれ40mg/m22、500mg/m22静脈内投与する。
これを1クールとして4週ごとに繰り返し行ったときの奏効率は36.1%(有効以上22例)である13)13)。
(進行・再発乳癌患者における臨床効果の判定基準による)
3.◇メトトレキサート・ロイコボリン救援療法
多施設共同研究による臨床試験成績の概要は以下のとおりである。
(1)肉腫
肺転移巣を有する肉腫35例(骨肉腫23例、その他の骨・軟部肉腫12例)において、肺転移巣の50%以上の縮小を指標として算出した有効率は20%(7例)である。特に、骨肉腫、肺転移の3例には、本療法により、転移巣の完全消失が認められている14)14)。
(2)急性白血病
他剤に無効でかつ中枢神経系浸潤の急性白血病10例に対する有効率は70%(10例中完全寛解2例、不完全寛解5例)である。
また、睾丸浸潤を来した急性白血病3例に対する有効率は67%(3例中、完全寛解1例、不完全寛解1例)である15)15)。
(3)悪性リンパ腫
他剤に無効でかつ中枢神経系浸潤の悪性リンパ腫6例に対する有効率は17%(6例中、完全寛解1例)である15)15)。
4.◇メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法
国内延べ24施設で完全例37例について行われた臨床試験成績の概要は以下のとおりである。
胃癌の患者に対し、メトトレキサート100mg/m22(静注)投与後1〜3時間後にフルオロウラシル600mg/m22(静注又は1時間以内点滴静注)投与するスケジュールを毎週繰り返し行ったときの奏効率は、40.5%(有効以上15例)である16)16)。
(固形がん化学療法直接効果判定基準による)
また、フルオロウラシル単独投与との比較試験の結果、有用性が認められている17)17)。

薬効薬理

メトトレキサートは、葉酸を核酸合成に必要な活性型葉酸に還元させる酵素dihydrofolate reductase(DHFR)の働きを阻止し、チミジル酸合成及びプリン合成系を阻害して、細胞増殖を抑制する18〜20)18〜20)。
(1)◇メトトレキサート通常療法
正常細胞や感受性の高い癌細胞には、能動的に取り込まれ、殺細胞作用を示す18)18)。
(2)◇CMF療法
各種抗癌剤の抗腫瘍効果をSRC法(Subrenal assay)で検討した結果、シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシルの3剤併用の腫瘍増殖抑制率は、各単剤の腫瘍増殖抑制率を上回り68%まで上昇すると予測される21)21)。
(3)◇メトトレキサート・ロイコボリン救援療法
ある種の癌細胞(骨肉腫細胞等)では能動的に取り込む機構が欠落しているため、大量のメトトレキサート投与により受動的に取り込ませ、一定時間後にメトトレキサートの解毒剤であるロイコボリンを投与し、能動的にロイコボリンを取り込むことのできる正常細胞を救援する19,20)19,20)。
(4)◇メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法
フルオロウラシルは、生体内で活性代謝物となり、DNAの合成阻害又はRNAの機能障害を起こし、抗腫瘍活性を発揮する。メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法においては、前投与されたメトトレキサートのプリン合成阻害作用により増加した細胞内のPRPP(phosphoribosyl pyrophosphate)がフルオロウラシルの代謝を促進し、抗腫瘍効果を増強させると考えられている22)22)。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名
メトトレキサート(Methotrexate)〔JAN〕
2.化学名
N-{4-[(2,4-Diaminopteridin-6-ylmethyl)(methyl)amino]benzoyl}-LL-glutamic acid
3.構造式
4.分子式
C2020H2222N88O55
5.分子量
454.44
6.性状
本品は黄褐色の結晶性の粉末である。本品はピリジンに溶けにくく、水、アセトニトリル、エタノール(95)又はジエチルエーテルにほとんど溶けない。
本品は希水酸化ナトリウム試液又は希炭酸ナトリウム試液に溶ける。
本品は光によって徐々に変化する。

承認条件

◇CMF療法
本剤の臨床的有用性を確認するため、市販後調査として、進行・再発乳癌に対するCMF療法及び乳癌の術後補助療法におけるCMF療法と他の適当な癌化学療法との比較臨床試験を行い、その結果を報告すること。

包装

注射用メソトレキセート50mg:1バイアル

主要文献及び文献請求先

社内資料:CMF療法副作用集計 [L70010000057]
社内資料:メトトレキサート・ロイコボリン救援療法副作用集計 [L70010000059]
社内資料:メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法副作用集計 [L70010000058]
Zurek Z. al.:J 126(1):331,1968 [L70010000047]
高田 典彦ほか:癌と化学療法 7(6):994,1980 [L70010000079]
藤本 孟男ほか:癌と化学療法 6(Suppl. 2):279,1979 [L70010000071]
佐々木 邦明ほか:日本癌治療学会誌 14(6):988,1979 [L70010000117]
赤沢 修吾ほか:癌と化学療法 12(1):91,1985 [L70010000070]
伊勢 泰:内科 50(5):823,1982 [L70010000115]
藤本 孟男:癌と化学療法 8(12):1849,1981 [L70010000084]
可世木 成明ほか:産婦人科の実際 31(7):1213,1982 [L70010000095]
高見沢 裕吉ほか:産婦人科治療 45(2):193,1982 [L70010000094]
野村 雍夫ほか:癌と化学療法 21(12):1949,1994 [L70010000085]
福間 久俊ほか:癌と化学療法 7(9):1641,1980 [L70010000082]
木村 禧代二ほか:癌と化学療法 9(3):421,1982 [L70010000072]
村上 稔ほか:癌と化学療法 14(8):2482,1987 [L70010000088]
佐々木 常雄ほか:癌と化学療法 16(8 I):2545,1989 [L70010000089]
Bleyer A:Cancer 41(1):36,1978 [L70010000009]
Djerassi Isaac. al.:Clin Pediatr(Phila)(1962-)5(8):502,1966 [L70010000018]
Jaffe N. al.:Cancer 31(6):1367,1973 [L70010000010]
Bogden E. al.:Cancer 48(1):10,1981 [L70010000101]
Cadman E. al.:Science 205(14):1135,1979 [L70010000044]

文献請求先

問い合わせ先 「主要文献」に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
ファイザー株式会社 製品情報センター
〒151-8589 東京都渋谷区代々木3-22-7
学術情報ダイヤル 0120-664-467
FAX 03-3379-3053

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
ファイザー株式会社
東京都渋谷区代々木3-22-7

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
4222400D2020 注射用メソトレキセート50mg メトトレキサート 50mg1瓶 2704

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