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薬剤師ネクスト経営塾

プログラフ注射液2mg

作成又は改訂年月

**2015年9月改訂(第34版)
*2015年2月改訂

日本標準商品分類番号

873999

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月(最新)
2012年6月
効能又は効果追加承認年月(最新)
2011年7月
国際誕生年月
1993年4月

薬効分類名

免疫抑制剤

承認等

販売名

プログラフ注射液2mg

販売名コード

3999416A2024

承認・許可番号

承認番号
22300AMX00009
商標名
Prograf 2mg

薬価基準収載年月

2011年3月

販売開始年月

2011年5月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等 遮光して室温保存
使用期限
使用期限等 ケース等に表示(製造後2年)

規制区分

劇薬
説明事項
処方箋医薬品
説明事項 注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分(1管0.4mL中)
組成 日局 タクロリムス水和物 2.04mg(タクロリムスとして2mg)
添加物(1管0.4mL中)
組成 無水エタノール 適量、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 80mg

性状

剤形
性状 注射剤(無色アンプル)
色・形状
性状 無色澄明の粘稠性のある液
pH
製剤の性状 4.5〜7.5
浸透圧比※、※※
製剤の性状 1.3〜1.7
性状 ※本品0.2mLに生理食塩液を加えて20mLとした液
性状 ※※生理食塩液に対する比

販売名

プログラフ注射液5mg

販売名コード

3999416A1028

承認・許可番号

承認番号
20500AMZ00155
商標名
Prograf 5mg

薬価基準収載年月

1993年5月

販売開始年月

1993年6月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等 遮光して室温保存
使用期限
使用期限等 ケース等に表示(製造後2年)

規制区分

劇薬
説明事項
処方箋医薬品
説明事項 注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分(1管1mL中)
組成 日局 タクロリムス水和物 5.1mg(タクロリムスとして5mg)
添加物(1管1mL中)
組成 無水エタノール 適量、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 200mg

性状

剤形
性状 注射剤(無色アンプル)
色・形状
性状 無色澄明の粘稠性のある液
pH
製剤の性状 4.5〜7.5
浸透圧比※、※※
製剤の性状 1.3〜1.7
性状 ※本品1mLに生理食塩液を加えて100mLとした液
性状 ※※生理食塩液に対する比

一般的名称

タクロリムス水和物注射液 Tacrolimus Hydrate

警告

本剤の投与において、重篤な副作用(腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等)により、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。
臓器移植における本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分(ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含む)に対し過敏症の既往歴のある患者
シクロスポリン又はボセンタン投与中の患者(「相互作用」の項参照)
カリウム保持性利尿剤投与中の患者(「重要な基本的注意」及び「相互作用」の項参照)
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

効能又は効果

効能又は効果に関連する使用上の注意
効能又は効果に関連する使用上の注意 骨髄移植時の使用に際し、HLA適合同胞間移植では本剤を第一選択薬とはしないこと。

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.血中濃度7)8)7)8)
承認時までの臨床試験において、成人腎移植患者9例にプログラフ注射液0.075mg/kgを静脈内に4時間持続注入したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。(「薬物動態の表」表4参照)

また、プログラフカプセルが術前に投与されていた成人腎移植患者14例に、術後にプログラフ注射液(平均0.096mg/kg(範囲0.041〜0.104mg/kg))を静脈内に24時間持続注入したときの血中濃度は、注入開始4時間後で30ng/mL、24時間後で38ng/mLであった。
市販後の調査において、小児腎移植患者8例(平均年齢9歳)にプログラフ注射液(平均投与量0.079mg/kg)を24時間持続静脈内投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった9)9)。(「薬物動態の表」表5参照)
市販後の調査において得られた移植初期もしくは投与開始初期の1日投与量と血中濃度は次のとおりであった10)〜12)10)〜12)。
 

 

 

 
2.分布13)13)(参考:ラットでのデータ)
ラットに1414C標識タクロリムス0.32mg/kgを静注したところ、5分後には放射能はほとんどの組織に移行し、特に副腎、肺、心臓、甲状腺に高かった。移行した放射能は血中濃度の低下とともに消失した。なお、大脳、小脳へは低濃度の移行が認められ、放射能の消失は遅かった。
3.乳汁中移行14)14)(外国人データ)
肝移植後の授乳婦6例にて本剤の乳汁中移行を検討したところ、平均血漿中濃度の約半分の移行が認められた。
4.代謝
本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。したがって、CYP3A4で代謝される他の薬物との併用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、CYP3A4を誘導する薬物との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある。一方、本剤がCYP3A4での代謝を阻害することにより、CYP3A4で代謝される他の薬物の血中濃度を上昇させる可能性がある。また、本剤の血漿蛋白結合率は98.8%以上と高いので、血漿蛋白との親和性が強い薬剤との相互作用の可能性がある。
肝移植患者での血中、尿中及び胆汁中代謝物は主として脱メチル体及び水酸化体であった15)15)。(外国人データ)
5.排泄(外国人データ)
代謝物の大部分は胆汁中に排泄され、未変化体の尿中排泄率は1%以下であった16)16)。なお、本剤の血中濃度は腎機能あるいは透析による影響を受けない。

薬物動態の表

t1/2(h)AUC0-∞(ng・h/mL)Cl(L/h・kg)Vdss※※(L/kg)C4h※※※
7.9±5.2746±3140.12±0.051.010±0.38278±19
(平均±S.D.)
※クリアランス
※※分布容積
※※※4時間点滴終了時血中濃度
AUC0-24hCl
772±3370.098±0.0367
(平均±S.D.)
※クリアランス

臨床成績

1.肝移植における拒絶反応の抑制
承認時までの臨床試験(1990〜1991年)において、国内で生体部分肝移植手術を受け、プログラフ(注射液・カプセル)が投与された24例の6カ月累積生存率は65.6%であった。このうち8例は救済的治療であった。拒絶反応は4/24例(16.7%)で延べ7回みられたが、いずれも軽度でそのうちの1回を除きステロイドパルス療法により消失ないし軽快した。また、上記の成績を含め、1990〜1995年に国内で生体部分肝移植を受け、プログラフ(注射液・カプセル)が投与された120例の6カ月生存率は81.7%であった17)18)17)18)。
市販後の調査(1993〜2003年)における6カ月累積生存率は、成人(244例)では74.1%、小児(504例)では87.9%であった19)19)。
2.骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
(1) [予防投与]
承認時までの臨床試験(1991〜1996年)において、骨髄移植後の移植片対宿主病(GVHD)の予防を目的にプログラフ(注射液・カプセル)を投与した125例中、予後に影響を及ぼし、治療が必要となるgrade II以上のGVHDの発症は18例(14.4%)であった20)〜22)20)〜22)。
市販後の調査(1999〜2004年)におけるgrade II以上のGVHDの累積発現率(移植後100日時点)は、成人(215例)では44.1%、小児(117例)では40.8%であった23)23)。
なお、承認時までの臨床試験では、HLA適合同胞間移植が64.0%を占めていたのに対し、市販後の調査では2.1%であった。
(2) [治療投与]
承認時までの臨床試験(1990〜1993年)において、骨髄移植後のGVHD39例に対しプログラフ(注射液・カプセル)を投与し、急性GVHD7/13例(53.8%)及び慢性GVHD12/26例(46.2%)が有効以上の効果を示した24)24)。
市販後の調査(1994〜2004年)における急性GVHDに対する有効率は、56.8%(42/74例)であった23)23)。
3.腎移植における拒絶反応の抑制
承認時までの臨床試験(1990〜1994年)において、腎移植後の一次治療効果は、186例で検討され、1年累積生存率及び1年累積生着率はそれぞれ97.3%及び93.0%であった。拒絶反応は74/186例(39.8%)で延べ101回みられた7)25)26)7)25)26)。救済的治療試験では既存薬による継続治療が困難な症例104例にプログラフ(注射液・カプセル)が投与され、55例(52.9%)で「有効」以上の成績が得られた27)27)。
市販後の調査(1996〜2006年)における1年累積生存率及び1年累積生着率は、成人(1,233例)ではそれぞれ98.6%及び95.8%、小児(205例)ではそれぞれ99.3%及び97.3%であった28)28)。
4.心移植における拒絶反応の抑制
外国において心移植におけるプログラフ(注射液・カプセル)の拒絶反応の抑制効果が確認されている29)〜32)29)〜32)。
市販後の調査における心移植一次治療症例(10例)の12週累積生存率及び12週累積生着率はいずれも100%、12週累積拒絶反応発現率は40.0%であった。また、3年累積生存率及び3年累積生着率はいずれも100%、3年累積拒絶反応発現率は50.0%であった33)33)。
5.肺移植における拒絶反応の抑制
外国において肺移植におけるプログラフ(注射液・カプセル)の拒絶反応の抑制効果が確認されている31)34)35)31)34)35)。
市販後の調査における肺移植一次治療症例(12例)の3年累積生存率及び3年累積生着率はいずれも82.5%、3年累積拒絶反応発現率は75.0%であった36)36)。
6.膵移植における拒絶反応の抑制
外国において膵移植におけるプログラフ(注射液・カプセル)の拒絶反応の抑制効果が確認されている37)38)37)38)。
市販後の調査における膵移植一次治療症例(35例)の4年累積生存率は100%、4年累積生着率は78.3%、4年累積拒絶反応発現率は37.7%、4年累積インスリン離脱率は95.5%であった39)39)。
7.小腸移植における拒絶反応の抑制
外国において小腸移植におけるプログラフ(注射液・カプセル)の拒絶反応の抑制効果が確認されている40)〜42)40)〜42)。

薬効薬理

インターロイキン2並びにインターフェロンγ等のT細胞由来のサイトカイン産生を抑制し、更に、炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子(TNF)α、インターロイキン1β並びにインターロイキン6の産生も抑制する43)〜45)43)〜45)。
免疫系以外の骨髄細胞等の増殖に対する抑制作用は弱く、選択性が示されている43)44)43)44)。
動物における同所性肝移植において移植臓器拒絶反応を明確に抑制し、生存期間を延長させる(カニクイザル46)46)、イヌ47)47)、ラット48)48))。
ラット再生肝の促進及びイヌ門脈結紮による細胞萎縮の回復、分裂細胞数の増加等肝臓に対する増殖促進効果を有する49)〜51)49)〜51)。
移植片対宿主病モデルにおいて、移植片対宿主反応を抑制し、生存期間を延長させる(マウス52)52)、ラット53)53))。
腎移植モデルにおいて、移植臓器拒絶反応を明確に抑制し、生存期間を延長させる(ヒヒ54)54)、イヌ55)55)、ラット56)56))。
ラット心移植モデル57)57)、イヌ肺移植モデル58)58)及びイヌ膵移植モデル59)59)において、移植臓器拒絶反応を明確に抑制し、生存期間を延長させる。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名
タクロリムス水和物(Tacrolimus Hydrate)
2.化学名
(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS )-5,19-Dihydroxy-3-{(1E )-2-[(1R,3R,4R )-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl}-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(prop-2-en-1-yl)-15,19-epoxy-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-3H -pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H )-tetrone monohydrate
3.構造式
4.分子式
C44H69NO12・H2O44H69NO12・H2O
5.分子量
822.03
6.融点
130〜133℃
7.分配係数
1000以上(1-オクタノール/水系)
8.性状
タクロリムス水和物は白色の結晶又は結晶性の粉末である。メタノール又はエタノール(99.5)に極めて溶けやすく、N,N -ジメチルホルムアミド又はエタノール(95)に溶けやすく、水にほとんど溶けない。

包装

注射液2mg/0.4mL:5管
注射液5mg/1mL:5管

主要文献及び文献請求先

1
Fung, J.J. al.:Transplant. Proc. 22(1)Suppl.1:6, [PRG-00191]
2
Garg, V. al.:Hepatology 54(1):20, [PRG-28255]
3
Saegusa, T. al.:基礎と臨床 26(3):969, [PRG-01148]
4
Curran, C.F. al.:Transplantation 62(9):1376, [PRG-04546]
5
Mrvos, R. al.:J. Toxicol. Clin. Toxicol. 35(4):395, [PRG-05400]
6
久富晃彦 他:社内報告書(ラット・生殖毒性) (DIR940072)
7
石橋道男 他:移植 29(3):294, [PRG-02352]
8
園田孝夫 他:社内報告書(腎移植患者・薬物動態) (DIR950007)
9
社内報告書(小児腎移植患者・薬物動態)(DIR080173)
10
社内報告書(腎移植患者・薬物動態)(DIR080174)
11
社内報告書(肝移植患者・薬物動態)(DIR080175)
12
社内報告書(骨髄移植患者・薬物動態)(DIR080176)
13
Iwasaki, K. al.:薬物動態 13(3):259, [PRG-06905]
14
Jain, A. al.:Transplantation 64(4):559, [PRG-05533]
15
Christians, U. al.:Transplant. Proc. 23(6):2741, [PRG-00688]
16
Venkataramanan, R. al.:Transplant. Proc. 23(6):2736, [PRG-00687]
17
上本伸二 他:臨床麻酔 17(8):1087, [PRG-01833]
18
Inomata, Y. al.:Transplantation 61(2):247, [PRG-03643]
19
社内報告書(肝移植患者・使用成績調査)(DIR080177)
20
平岡 諦 他:今日の移植 10(4):593, [PRG-05380]
21
金丸昭久 他:今日の移植 11(3):367, [PRG-06465]
22
平岡 諦 他:今日の移植 11(5):649, [PRG-07196]
23
社内報告書(骨髄移植患者・使用成績調査等)(DIR080179)
24
正岡 徹 他:今日の移植 6(3):313, [PRG-01707]
25
深尾 立 他:移植 29(6):614, [PRG-02754]
26
落合武徳 他:移植 29(6):650, [PRG-02756]
27
高橋公太 他:移植 29(6):682, [PRG-02757]
28
社内報告書(腎移植患者・使用成績調査等)(DIR080178)
29
Reichart, B. al.:J. Transplant. 17(8):775, [PRG-07233]
30
Taylor, D.O. al.:J. Transplant. 18(4):336, [PRG-07960]
31
Mentzer, R.M.Jr. al.:Transplantation 65(1):109, [PRG-06237]
32
Pham, S.M. al.:J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 111(4):764, [PRG-03803]
33
社内報告書(心移植患者・使用成績調査等)(DIR120159)
34
Keenan, R.J. al.:Ann. Thorac. Surg. 60(3):580, [PRG-03344]
35
Reichenspurner, H. al.:Transplantation 68(1):67, [PRG-08173]
36
社内報告書(肺移植患者・特定使用成績調査)(DIR120160)
37
Gruessner, R.W.G.:Clin. Transplant. 11(4):299, [PRG-05540]
38
Corry, R.J. al.:Transplant. Proc. 30(2):521, [PRG-06437]
39
社内報告書(膵移植患者・特定使用成績調査)(DIR120161)
40
Atkison, P. al.:Pediatr. Transplant. 1(2):111, [PRG-08067]
41
古川博之 他:今日の移植 10(4):527, [PRG-05378]
42
Kareem, M.A. al.:Ann. Surg. 250(4):567, [PRG-25785]
43
Kino, T. al.:J. Antibiot. 40(9):1256, [PRG-00003]
44
Sakuma, S. al.:Br. J. Pharmacol. 130(7):1655, [PRG-09368]
45
Sakuma, S. al.:Int. Immunopharmacol. 1(4):749, [PRG-10660]
46
Monden, M. al.:Transplant. Proc. 22(1)Suppl.1:66, [PRG-00207]
47
Todo, S. al.:Transplant. Proc. 19(5)Suppl.6:64, [PRG-00039]
48
稲垣和郎:広島大学医学雑誌 36(1):81, [PRG-00110]
49
岡村直孝:移植 26(5):436, [PRG-00678]
50
Mazzaferro, V. al.:Transplant. Proc. 22(1)Suppl.1:93, [PRG-00216]
51
Loreal, O. al.:Transplant. Proc. 23(6):2825, [PRG-00715]
52
佐久間庄三 他:社内報告書(マウス移植片対宿主病モデル・薬理作用) (DIR940004)
53
Markus, P.M. al.:Surgery 110(2):357, [PRG-00582]
54
Todo, S. al.:Surgery 106(2):444, [PRG-00091]
55
Ochiai, T. al.:Transplant. Proc. 19(5)Suppl.6:53, [PRG-00035]
56
江 宏思 他:社内報告書(ラット腎移植モデル・薬理作用) (DIR960009)
57
Ochiai, T. al.:Transplantation 44(6):734, [PRG-00050]
58
和田洋巳 他:今日の移植 5(4):387, [PRG-01270]
59
剣持 敬 他:日本外科学会雑誌 93(6):626, [PRG-01169]

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

問い合わせ先 主要文献に記載の社内報告書につきましても下記にご請求下さい。
 
**,*アステラス製薬株式会社 メディカルインフォメーションセンター
 〒103-8411 東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号
  0120-189-371

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
アステラス製薬株式会社
東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
3999416A2024 プログラフ注射液2mg タクロリムス水和物 2mg0.4mL1管 2630
3999416A1028 プログラフ注射液5mg タクロリムス水和物 5mg1mL1管 5550

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