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薬剤師ネクスト経営塾

セルセプトカプセル250

作成又は改訂年月

**2016年3月改訂(第23版 「原則禁忌」削除を含む)
 *2015年12月改訂

日本標準商品分類番号

87399

日本標準商品分類番号等

*再審査結果公表年月(最新)
2015年9月
効能又は効果追加承認年月(最新)
2005年2月

薬効分類名

免疫抑制剤

承認等

販売名

セルセプトカプセル250

販売名コード

3999017M1026

承認・許可番号

承認番号
21100AMY00240
商標名
CELLCEPT

薬価基準収載年月

1999年11月

販売開始年月

1999年11月

貯法・使用期限等

貯 法
使用期限等 室温保存、吸湿注意
使用期限
使用期限等 包装に表示の使用期限内に使用すること

規制区分

劇薬
注1)
説明事項 注1)注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

成分(1カプセル中)有効成分・含有量
組成 ミコフェノール酸 モフェチル 250mg
成分(1カプセル中)添加物
組成 内容物:アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム
カプセル:ゼラチン、酸化チタン、食用青色2号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、ラウリル硫酸ナトリウム

性状

色(キャップ)
性状 淡青色
色(ボディ)
性状 淡赤褐色
剤形
性状 硬カプセル(1号)
外形
性状
長径
性状 約19.6mm
平均重量
性状 約379mg

販売名

セルセプト懸濁用散31.8%

販売名コード

3999017B1025

承認・許可番号

承認番号
22700AMX00733
商標名
CELLCEPT

*薬価基準収載年月

2015年12月

*販売開始年月

2015年12月

貯法・使用期限等

貯 法
使用期限等 室温保存
使用期限
使用期限等 包装に表示の使用期限内に使用すること

規制区分

劇薬
注1)
説明事項 注1)注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

成分(1ボトル、110g中)有効成分・含有量
組成 ミコフェノール酸 モフェチル 34.98g
成分(1ボトル、110g中)添加物
組成 軽質無水ケイ酸、キサンタンガム、大豆レシチン、D-ソルビトール、アスパルテーム(L-フェニルアラニン化合物)、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム水和物、パラオキシ安息香酸メチル、マルトデキストリン、精製白糖、アラビアゴム、香料、第三リン酸カルシウム

性状

本品は白色の粉末である。
性状
1ボトル(110g)に精製水94mLを加えて調製した懸濁液は次のとおり
性状
懸濁液の濃度
性状 ミコフェノール酸 モフェチル 200mg/mL
懸濁液の液量
性状 175mL

一般的名称

ミコフェノール酸 モフェチルカプセル Mycophenolate Mofetil

警告

**本剤はヒトにおいて催奇形性が報告されているので、妊娠する可能性のある婦人に投与する際は、投与開始前に妊娠検査を行い、陰性であることを確認した上で投与を開始すること。また、本剤投与前から投与中止後6週間は、信頼できる確実な避妊法の実施を徹底させるとともに、問診、妊娠検査を行うなどにより、妊娠していないことを定期的に確認すること。(「重要な基本的注意」の項参照)
臓器移植における本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
禁忌
禁忌 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
禁忌
禁忌 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等ヘの投与」の項参照)
禁忌
禁忌 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
禁忌
禁忌 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等ヘの投与」の項参照)

効能又は効果

用法及び用量

1. 腎移植の場合
(1) ○腎移植後の難治性拒絶反応の治療
通常、成人にはミコフェノール酸 モフェチルとして1回1,500mgを1日2回12時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
(2) ○腎移植における拒絶反応の抑制
成人:通常、ミコフェノール酸 モフェチルとして1回1,000mgを1日2回12時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日3,000mgを上限とする。
(3)
小児:通常、ミコフェノール酸 モフェチルとして1回300〜600mg/m22を1日2回12時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日2,000mgを上限とする。
2. 心移植、肝移植、肺移植、膵移植における拒絶反応の抑制の場合
通常、成人にはミコフェノール酸 モフェチルとして1回500〜1,500mgを1日2回12時間毎に食後経口投与する。
しかし、本剤の耐薬量及び有効量は患者によって異なるので、最適の治療効果を得るために用量の注意深い増減が必要である。

用法及び用量に関連する使用上の注意

重度の慢性腎不全患者(糸球体濾過率<25mL/分/1.73m22)では血中濃度が高くなるおそれがあるので、1回投与量は1,000mgまで(1日2回)とし、患者を十分に観察すること。
懸濁用散の使用については、本剤の曝露を最小限とするため、慎重に本剤の懸濁液調製を行うとともに、カプセルでの投与が困難な患者のみに使用すること。(「適用上の注意」の項参照)
3. <参考:懸濁液の投与量(mL)>

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.<日本人における成績>
(1) 1.血中濃度5,6)5,6)
腎移植患者にミコフェノール酸 モフェチルとして1回500〜2,000mg※を1日2回反復経口投与したとき、投与開始3週目における活性代謝物ミコフェノール酸(MPA)の血漿中濃度及び薬物動態パラメータは以下のとおりであり、AUCに用量比例性が認められた。

 反復経口投与3週目における平均血漿中MPA濃度


(表1)
※承認された用量は1回1,000mg又は1,500mgである
(2) 2.剤形間の生物学的同等性試験7)7)
懸濁用散(試験製剤)とカプセル(標準製剤)を、クロスオーバー法によりそれぞれ1.25mL又は1カプセル(ミコフェノール酸 モフェチルとして250mg)を健康成人男性に絶食時単回経口投与したときの血漿中MPA濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(Cmax、AUC0-48h0-48h)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内にあり、両剤形の生物学的同等性が確認された。

懸濁用散及びカプセル単回経口投与後の平均血漿中MPA濃度


(表2)
(3) 3.小児腎移植患者での薬物動態1)1)(参考)
小児腎移植患者(2〜17歳)にミコフェノール酸 モフェチルとして1回300〜600mg/m22を1日2回反復経口投与した時の投与3カ月目における血漿中のMPAの薬物動態パラメータは、以下のとおりであった。なお、試験全期間(12カ月)における平均投与量は655.0mg/m22/日であった。
(表3)
1.<外国人における成績(参考)>
(1)1.血中濃度8)8)
健康成人12例にミコフェノール酸 モフェチルとして1,000mgを単回経口投与したときの血漿中MPAの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

(表4)
(2)2.腎機能低下患者での薬物動態9)9)
健康成人、腎機能低下患者及び透析患者にミコフェノール酸 モフェチルとして1,000mgを単回経口投与したときの血漿中MPAの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

(表5)
(3)3.心移植患者での薬物動態10)10)
心移植患者にミコフェノール酸 モフェチルとして1,500mgを1日2回反復経口投与した時の血漿中MPAの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

(表6)
(4)4.肝移植患者での薬物動態11)11)
肝移植患者にミコフェノール酸 モフェチルとして1回1,000mg1日2回7日間の静脈投与に引き続き、ミコフェノール酸 モフェチルとして1,500mgを1日2回反復経口投与した時の血漿中MPAの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

(表7)
(5)5.蛋白結合率
MPAの血漿蛋白結合率は、0.3〜200μg/mLの濃度範囲では97〜98%であり、そのうち約96%が血清アルブミンへの結合であった。
in vitro試験)
(6)6.代謝・排泄
ミコフェノール酸 モフェチルは投与後速やかにヒトの消化管粘膜、肝臓、血液でMPAと非活性代謝物ヒドロキシエチルモルフォリン(HEM)に加水分解される。MPA由来の代謝物については、健康成人4例に1414C-ミコフェノール酸 モフェチルを1,000mg単回経口投与したとき、投与後72時間までに約90%が尿中に、約5%が糞中に排泄された。このうち尿中排泄物の約95%はMPAのグルクロン酸抱合体(MPAG)であった。HEM由来の代謝物は、投与後24時間までに約92.1%が尿中に排泄され、主代謝物としてはHEMの酸化反応生成物カルボキシメチルモルフォリンであった。
(7)7.小児腎移植患者での薬物動態
(1)
小児腎移植患者(生後3カ月〜18歳以下)にミコフェノール酸 モフェチル(懸濁用散)として1回600mg/m22を1日2回反復経口投与した時の血漿中MPAの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。小児腎移植患者におけるMPAの平均AUC0-120-12は、ミコフェノール酸モフェチル(カプセル)として1回1,000mgを1日2回反復経口投与した成人腎移植患者の結果と同様であった。

(表8)
aa600mg/m22用量に補正した,bb 3カ月〜<6歳と重複する, ccn=20, ddn=16, een=45
(8) (参考)動物実験の結果
(1) 腸肝循環12)12)
1414C-ミコフェノール酸 モフェチル5mg/kgを経口投与した雄ラットから投与後1時間までに排泄された胆汁を別の雄ラットに経口投与したところ、胆汁中に排泄された放射能の約85%が再吸収された。
(2) 乳汁移行13)13)
1414C-ミコフェノール酸 モフェチル6mg/kgを授乳ラットに単回経口投与したところ、投与後24時間までの乳汁中放射能のAUCは血漿中放射能のAUCの19%であった。また、乳汁中には未変化体は認められず主代謝物はMPA及びMPAGであった。

薬物動態の表

投与量
AUC0-12(μg・hr/mL)Cmax
Cmin
500(n=9)18.4±3.164.74±2.360.56±0.23
1,000(n=5)48.8±16.412.6±5.221.95±0.99
1,500(n=5)57.8±21.311.8±2.731.99±2.01
2,000(n=4)80.6±16.719.3±5.172.61±0.91

平均値±SD、n;症例数
     判定パラメータ:

判定パラメータ:
0-48h(μg・hr/mL)
参考パラメータ:

参考パラメータ:
1/2(hr)
懸濁用散
9.35±1.8615.5±3.740.460±0.13812.9±4.87
カプセル
10.9±3.4416.4±4.170.639±0.21113.1±3.65

平均値±SD、n;症例数
年齢範囲
Tmax
Cmax
AUC0-12(μg・hr/mL)
<6歳(3)


0.5±0.0


11.5±7.8





     Tmax
Cmax
t1/2(hr)AUC0-∞(μg・hr/mL)
MPA0.726±0.44324.0±11.915.8±8.4057.9±16.4

平均値±SD
GFR
2
Tmax
Cmax
AUC0-96(μg・hr/mL)
>80(n=6)0.8±0.325.3±8.045.0±22.6
50-80(n=6)0.8±0.326.0±3.859.9±12.9
25-49(n=6)0.8±0.319.0±13.252.9±25.5
<25(n=6)1.0±0.416.3±10.878.6±46.4
透析後投与(n=6)0.8±0.316.1±7.376.9±25.4
投与後透析(n=6)2.3±3.87.1±2.860.5±38.1

平均値±SD、n;症例数
測定時期Tmax
Cmax
AUC0-12(μg・hr/mL)
心移植後
2.02±1.83
11.6±7.45
36.7±11.9
心移植後
1.58±0.998
13.3±7.80
実施せず
心移植後
1.77±1.32
11.5±6.76
43.3±20.8
心移植後
1.12±0.655
19.8±9.27
53.9±20.0

平均値±SD、n;症例数
測定時期Tmax
Cmax
AUC0-12(μg・hr/mL)
初回投与日
1.13±0.43013.2±6.6431.0±14.3
投与開始
1.07±0.60029.3±17.260.6±18.4

平均値±SD、n;症例数
測定
年齢範囲
Tmax
Cmax
a
AUC0-12(μg・hr/mL)a
移植後
3カ月〜<2歳(6)b3カ月〜<6歳(17)


3.03±4.70



10.3±5.80



22.5±6.66


c28.7±10.5
移植後
3カ月〜<2歳(4)b3カ月〜<6歳(15)


0.725±0.276



23.8±13.4



47.4±14.7


d54.9±19.6e
移植後
3カ月〜<2歳(4)b3カ月〜<6歳(12)


0.604±0.208



25.6±4.25



55.8±11.6



臨床成績

1.腎移植後の難治性拒絶反応の治療
(1)日本人における成績14)14)
腎移植後の難治性拒絶反応患者41例に対して、ミコフェノール酸 モフェチルとして1回1,500mgを1日2回12週間経口投与したときの治療効果を検討した国内臨床試験において、有効性評価対象症例26例の成績概要は以下のとおりであった。

(表9)
(表10)
(表11)
(2)外国人における成績(参考)
腎移植後の難治性拒絶反応患者77例に対して、ミコフェノール酸 モフェチルとして1回1,500mgを1日2回8週間経口投与したときの治療効果を検討した米国での第I/II相臨床試験成績をもとに、投与前の血清クレアチニン値が5.0mg/dL以上群と5.0mg/dL未満群の2群で層別解析した結果、完全寛解例数は以下のとおりであった。

(表12)
2.腎移植における拒絶反応の抑制
(1)成人15)15)
腎移植後の患者136例に対して、シクロスポリン及びステロイド併用下にミコフェノール酸 モフェチルとして1回1,000mg又は1,500mgを1日2回24週間経口投与したときの拒絶反応抑制効果を検討した二重盲検比較試験において、有効性評価対象症例125例の成績は以下のとおりであった。

(表13)
(表14)
(表15)
(2)小児1)1)(参考)
小児腎移植患者25例(2〜17歳)に対して、他の免疫抑制剤との併用下でミコフェノール酸 モフェチルとして1回300〜600mg/m22を1日2回経口投与したときの拒絶反応抑制効果を検討した臨床試験において、腎移植後6カ月の拒絶反応発現率は24.0%(6/25例)、腎移植後1年の生存率及び生着率はいずれも100.0%(25/25例)であった。
3.心移植における拒絶反応の抑制16)16)
国外で行われた心移植後患者578例を対象とした二重盲検比較試験において、シクロスポリン及びステロイド併用下でミコフェノール酸 モフェチル(MMF;1回1,500mgを1日2回経口投与)あるいはアザチオプリン(AZA;1.5〜3.0mg/kg/日の経口投与)を投与したときの有効性に関する成績は以下のとおりであった(外国人における成績)。

(表16)
4.肝移植における拒絶反応の抑制17)17)
国外で行われた肝移植後患者565例を対象とした二重盲検比較試験において、シクロスポリン及びステロイド併用下でミコフェノール酸 モフェチル(MMF;1回1,500mgを1日2回経口投与)あるいはアザチオプリン(AZA;1.0〜2.0mg/kg/日の経口投与)を投与したときの有効性に関する成績は以下のとおりであった(外国人における成績)。

(表17)
5.肺移植における拒絶反応の抑制
国外において肺移植患者における拒絶反応の抑制効果18−20)18−20)が認められている(外国人における成績)。
6.膵移植における拒絶反応の抑制
国外において膵移植(膵腎同時移植)患者における拒絶反応の抑制効果21−28)21−28)が認められている(外国人における成績)。

臨床成績の表

著効有効やや有効無効
12(46.2)6(23.1)3(11.5)5(19.2)26
18(69.2)18(69.2)8(30.8)8(30.8)26
再発なし再発あり
22(84.6)4(15.4)
生着機能廃絶
23(88.5)3(11.5)
≧5.0mg/dL<5.0mg/dL
7/13(53.8)45/64(70.3)52/77(67.5)
1回投与量急性拒絶反応の発現例数(%)投与例数
1,000mg22(34.9)63
1,500mg17(27.4)62
1回投与量生存例数(%)
1,000mg63(100)
1,500mg61(98.4)
1回投与量生着例数(%)
1,000mg62(98.4)
1,500mg58(93.5)
評価項目MMF群
AZA群
移植後6カ月間における心血行動態に影響を伴った拒絶反応の発現例数(死亡又は再移植を含む)(%)92(31.8)100(34.6)
移植後1年以内に死亡又は再移植した例数(%)18(6.2)33(11.4)
評価項目MMF群
AZA群
移植後6カ月間に生検により確認され、治療を受けた拒絶反応の発現例数(死亡又は再移植を含む)(%)106(38.1)137(47.7)
移植後1年以内に死亡又は再移植した例数(%)39(14.0)42(14.6)

薬効薬理

1.作用機序29−33)29−33)
ミコフェノール酸 モフェチルは、生体内で速やかにMPAに加水分解される。MPAは、de novo系、salvage系2つのプリン生合成経路の内、de novo経路の律速酵素であるイノシンモノホスフェイト脱水素酵素を不競合的、可逆的かつ特異的に阻害することにより、GTP、デオキシGTPを枯渇させ、DNA合成を抑制する。T、Bリンパ球細胞は核酸合成を主としてde novo系に依存するのに対して、免疫系以外の細胞はde novo、salvage両系に依存している。MPAはsalvage系酵素には影響しないため、結果的にリンパ球細胞の増殖を選択的に抑制し、臓器移植後に発症する拒絶反応の形成不全を誘導する。
2.免疫薬理作用
(1)in vitro試験in vitro試験33−35)33−35)
ヒトリンパ球系細胞株の増殖、マイトジェン刺激したヒト末梢血リンパ球及び脾臓Bリンパ球の増殖や抗体産生、並びにヒトリンパ球の混合リンパ球反応を強力に抑制した。一方、ヒト線維芽細胞、臍帯内皮細胞の増殖抑制は軽度であった。
(2)in vivo試験in vivo試験4,35−37)4,35−37)
マウス細胞傷害性Tリンパ球の誘導抑制、感作マウス及びラット脾臓の抗体産生抑制、脾臓摘出ラットの血中自然抗体産生能低下、感作マウスリンパ節、脾臓のDNA合成の特異的抑制を示した。
3.移植免疫抑制作用38−46)38−46)
動物の同種臓器移植において、進行性急性拒絶反応の改善を認めた(イヌ腎臓、ラット心臓・小腸)。また、急性拒絶反応を抑制し、移植臓器片の生着・生存期間を延長させ、他剤との併用投与により免疫抑制作用を増強した(イヌ腎臓・肝臓、ラット心臓・小腸、マウス膵臓)。さらに、ラット脈管炎モデルでの冠状動脈炎、内膜増殖・肥厚を抑制した。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
理化学的知見
理化学的知見 ミコフェノール酸 モフェチル(Mycophenolate Mofetil)(JAN)
略名
理化学的知見
理化学的知見 MMF
化学名
理化学的知見
理化学的知見 2-morpholinyl(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoate
構造式
理化学的知見
理化学的知見
分子式
理化学的知見
理化学的知見 C23H31NO7
分子量
理化学的知見
理化学的知見 433.49
性状
理化学的知見
理化学的知見 白色の結晶性の粉末である。N,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール(95)及びジエチルエーテルに溶けにくく、水にほとんど溶けない。
融解範囲
理化学的知見
理化学的知見 94〜98℃(融解開始点と融解終点の差は2.5℃以内)

包 装

**セルセプトカプセル250:100カプセル(PTP10カプセル×10、バラ)
セルセプト懸濁用散31.8%:110g(ボトル)

主要文献及び文献請求先

1
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2
**Hoeltzenbein M, al.:Am A:158A,588(2012)158A,588(2012)
3
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高橋公太,他:移植:32,135(1997)
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社内資料:剤形間の生物学的同等性試験(国内)
社内資料:健康成人における薬物動態(海外)
Heather JJ, al.:Clin Ther:63,512(1998)
社内資料:心移植患者における薬物動態(海外)
社内資料:肝移植患者における薬物動態(海外)
社内資料:胆汁中排泄及び腸肝循環
社内資料:乳汁中移行
打田和治,他:移植:35,29(2000)
高橋公太,他:移植:36,39(2001)
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Yoshida S, al.:Transplant Proc:32,2492(2000)

文献請求先

問い合わせ先 主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

中外製薬株式会社 医薬情報センター
〒103-8324 東京都中央区日本橋室町2-1-1
0120-189706
0120-189705

長期投与医薬品に関する情報

http://www.chugai-pharm.co.jp

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
中外製薬株式会社
東京都中央区日本橋室町2-1-1

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
3999017M1026 セルセプトカプセル250 ミコフェノール酸 モフェチル 250mg1カプセル 269.4
3999017B1025 セルセプト懸濁用散31.8% ミコフェノール酸 モフェチル 200mg1mL(懸濁後の内用液として) 228.4

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