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薬剤師ネクスト経営塾

アラバ錠10mg

作成又は改訂年月

**2015年8月改訂(第14版)
*2014年11月改訂

日本標準商品分類番号

873999

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月(最新)
**2015年3月

薬効分類名

承認等

販売名

アラバ錠10mg

販売名コード

3999020F1029

承認・許可番号

承認番号
21500AMY00076
商標名
Arava

薬価基準収載年月

2003年9月

販売開始年月

2003年9月

貯法・使用期限等

貯  法
使用期限等室温保存
使用期限
使用期限等外箱に表示

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
説明事項注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分(1錠中)
組成レフルノミド10mg
添加物
組成乳糖水和物、トウモロコシデンプン、ポビドン、軽質無水ケイ酸、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン、タルク

性状

色・剤形
性状白色のフィルムコーティング錠
外形
性状
 
 
直径
性状7.1mm
厚さ
性状4.1mm
重量
性状153.5mg
識別コード
性状ZBN

販売名

アラバ錠20mg

販売名コード

3999020F2025

承認・許可番号

承認番号
21500AMY00077
商標名
Arava

薬価基準収載年月

2003年9月

販売開始年月

2003年9月

貯法・使用期限等

貯  法
使用期限等室温保存
使用期限
使用期限等外箱に表示

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
説明事項注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分(1錠中)
組成レフルノミド20mg
添加物
組成乳糖水和物、トウモロコシデンプン、ポビドン、軽質無水ケイ酸、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄

性状

色・剤形
性状微黄白色のフィルムコーティング錠
外形
性状
 
 
直径
性状7.1mm
厚さ
性状4.1mm
重量
性状153.5mg
識別コード
性状ZBO

販売名

アラバ錠100mg

販売名コード

3999020F3021

承認・許可番号

承認番号
21500AMY00078
商標名
Arava

薬価基準収載年月

2003年9月

販売開始年月

2003年9月

貯法・使用期限等

貯  法
使用期限等室温保存
使用期限
使用期限等外箱に表示

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
説明事項注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分(1錠中)
組成レフルノミド100mg
添加物
組成乳糖水和物、トウモロコシデンプン、ポビドン、軽質無水ケイ酸、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン、タルク

性状

色・剤形
性状白色のフィルムコーティング錠
外形
性状
 
 
直径
性状9.6mm
厚さ
性状5.2mm
重量
性状376.5mg
識別コード
性状ZBP

一般的名称

警告

本剤の投与において、重篤な副作用(間質性肺炎、汎血球減少症、肝不全、急性肝壊死、感染症等)により、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。
間質性肺炎、肺線維症等の肺障害、日和見感染による肺炎の合併又は既往歴のある患者で間質性肺炎が急速に増悪して致死的な経過をたどる症例が報告されている。このため、本剤による治療を開始するにあたり、間質性肺炎、肺線維症等の肺障害、日和見感染による肺炎の合併又は既往の有無を胸部X線検査等で確認し、投与の可否を慎重に判断すること。[「1.慎重投与」の項参照]
肝毒性、血液毒性又は免疫抑制作用を有する薬剤を最近まで投与されていたか又は投与中の患者では、副作用の発現が増加するおそれがある。したがって、本剤の投与開始にあたっては、リスクとベネフィットの両面から慎重に考慮すること。
本剤の活性代謝物A771726の消失半減期は約2週間と長いので[【薬物動態】1の項参照]、本剤の投与中止後、A771726の消失を待たずに肝毒性、血液毒性又は免疫抑制作用を有する薬剤を投与する際にも、副作用の発現が増加するおそれがある。
本剤投与中に重篤な副作用が発現した場合や他の理由により、速やかに活性代謝物A771726を消失させる必要があるときには、本剤の投与を中止し、薬物除去法を施行すること。[「10.その他の注意」の項参照]
本剤の投与に際しては、患者に対して本剤の危険性や本剤の投与が長期間にわたることを十分説明した後、患者が理解したことを確認したうえで投与を開始すること。
本剤の投与に際しては、副作用の発現の可能性について患者に十分理解させ、下記の症状が認められた場合には服用を中止するとともに直ちに医師に連絡し、指示を仰ぐよう注意を与えること。
咳嗽、発熱、呼吸困難、発疹、皮膚そう痒感、口内炎、倦怠感、黄疸
本剤による治療を開始する前に、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ剤による治療を検討し、リスクとベネフィットを考慮してから本剤の使用を開始すること。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
妊婦、妊娠している可能性のある婦人又は授乳中の婦人[「2.重要な基本的注意」、「6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]
慢性肝疾患のある患者[副作用が強くあらわれるおそれがある。]
活動性結核の患者[症状を悪化させるおそれがある。]

効能又は効果

用法及び用量

通常、成人にはレフルノミドとして1日1回100mg錠1錠の3日間経口投与から開始し、その後、維持量として1日1回20mgを経口投与する。また、1日1回20mgの経口投与から開始することもできる。なお、維持量は、症状、体重により適宜1日1回10mgに減量する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

100mg錠の投与にあたっては、初期投与としてのみ使用すること。なお、本剤1日100mgの初期投与を行った患者では、行わない患者よりも副作用の発現率が高かったとする報告があるため、特に注意すること。[【臨床成績】3の項参照]
患者背景(例えば体重50kg未満の非喫煙女性)によっては血中濃度が高くなる可能性があるので、リスクとベネフィットを勘案し維持量を選択すること。[【薬物動態】1の項参照]
本剤1日20mg投与中にALT(GPT)が基準値上限の2倍以上3倍以下に上昇した場合には、1日10mgに減量し、より頻回に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。ALT(GPT)が基準値上限の3倍以上に上昇した場合、又は1日10mg投与中においても2〜3倍の上昇が持続した場合、本剤の投与を中止し、薬物除去法を施行する等、適切な処置を行うこと。[「10.その他の注意」の項参照]
本剤の効果は、通常、投与開始後2週間〜3ヵ月で発現するので、少なくとも3ヵ月間は継続投与し、効果をみることが望ましい。
本剤並びに疾患の特性を考慮して、治療にあたっては経過を十分に観察し、漫然と投与を継続しないこと。

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.血漿中濃度
(1)単回投与
日本人健康成人男子17例にレフルノミド10、20及び100mgを単回経口投与したとき、速やかに吸収され活性代謝物A771726に代謝された。A771726の半減期は14.9±5.7〜16.3±3.4日であった(下表参照)1)1)。


レフルノミド10、20及び100mgを単回経口投与したときの
血漿中A771726濃度推移
(平均±S.D.,n=6、100mg投与群のみn=5)

血漿中A771726濃度推移
(平均±S.D.,n=6、100mg投与群のみn=5)
(2)反復投与
日本人関節リウマチ患者を対象に、レフルノミドを初期投与量として100mg1日1回3日間(10mg投与群では100mg1日1回2日間)、その後維持量として20mg1日1回(10mg投与群では10mg1日1回)約28週間反復経口投与したとき、血漿中A771726は10mg群では2週時以降ほとんど安定した濃度を示していたが、20mg群では投与後約16週以降、定常状態に達し、定常状態の血漿中A771726濃度は10mg群及び20mg群でそれぞれ約23.9μg/mL及び約43.0μg/mL(28週時の平均値)を示した2)2)。


レフルノミド10及び20mgを反復経口投与したときの
血漿中A771726濃度推移(平均±S.D.)

血漿中A771726濃度推移(平均±S.D.)
(3)患者背景因子による定常状態血漿中A771726濃度の比較
患者の背景因子別に定常状態血漿中A771726濃度の層別解析を行った。対象は国内試験の20mg群(78例)及び海外の2試験(133例及び501例)とし、それぞれの結果を下表に示した3)3)。
2.吸収・代謝・排泄(日本人データ及び外国人データ)
日本人健康成人男子にレフルノミドを単回又は反復経口投与した結果、速やかに代謝され、血漿中には大部分が活性代謝物A771726として存在した。また、極めて微量の中間代謝物4‐TFMA(4‐trifluoromethylaniline)が測定されたが、未変化体はほとんど検出されなかった1)1)。
外国人健康成人男子3例に14C14C‐レフルノミド100mgを単回経口投与した結果、投与後28日までの尿中累積放射能回収率は42.8%であり、糞便中からは48.2%回収された4)4)。尿中及び糞便中に未変化体は存在しなかった。
日本人健康成人男子にレフルノミド投与後コレスチラミンを経口投与することによって血漿中A771726の消失半減期が1/10以下(22.5時間)に短縮したことから5)5)、A771726が胆汁中に排泄され、腸管から再吸収される過程で、コレスチラミンに吸着され糞便中に排泄されるものと考えられた。また、外国人健康成人男子にA771726を経口投与したときのバイオアベイラビリティーが95.8%と高かったことより6)6)、胆汁中に排泄されたA771726が腸管から再吸収を受けること(腸肝循環)が示唆された。
3.蛋白結合率
A771726(100μg/mL)の健康成人における蛋白結合率は99.38%であった。結合蛋白はアルブミンであることが示唆された7)7)。
A771726と他剤とのヒト血漿蛋白結合における競合について検討した結果、臨床的血漿中濃度の範囲においてワルファリン、イブプロフェン及びジクロフェナクはA771726の結合率にほとんど影響を及ぼさなかったが、トルブタミドでは400μg/mL添加時にA771726の非結合率が約3倍に増加した8)8)。
4.高齢者での体内動態
日本人関節リウマチ患者を対象として実施された二重盲検用量反応性試験における高齢者の薬物動態パラメータは、非高齢者とほぼ同様であった9)9)。
5.肝機能障害患者での体内動態(外国人データ)
外国人肝機能障害患者(Child‐pugh分類でA又はB)20例を対象にレフルノミド100mgを単回経口投与したときの血漿中A771726の薬物動態パラメータ(平均±S.D.)は、Cmax9.9±2.9(μg/mL)、AUC3319±1561(μg・h/mL)、消失半減期11.8±5.0(day)であった10)10)。
6.食事の影響
日本人健康成人男子5例にレフルノミド20mgをクロスオーバー法にて空腹時及び食後に単回経口投与したとき、食後投与でTmaxが2.1時間から6.4時間へ、Lag timeが0.1時間から1.1時間に延長したが、Cmax及びAUCには有意な差が認められなかった11)11)。
7.薬物相互作用
(1)リファンピシン(外国人データ)
外国人健康成人男子を対象に、レフルノミド100mgを単独経口投与したときと、リファンピシン600mgを1日1回12日間反復投与しその8日目にレフルノミド100mgを単回経口投与したときの血漿中A771726の濃度推移を比較した。その結果、併用投与時のCmax及びAUCは、単独投与時の8.17μg/mL及び732μg・h/mLから11.4μg/mL及び810μg・h/mLにそれぞれ上昇した12)12)。
(2)経口避妊薬(外国人データ)
外国人健康成人女性32例を対象に、レフルノミドと経口避妊薬併用投与時の血清中プロゲステロン濃度に及ぼす影響を検討した。レフルノミドと経口避妊薬併用時において、排卵を認めなかった13)13)。
(3)薬物代謝酵素に関わる薬物相互作用試験
ヒトP450分子種の遺伝子発現系及び肝組織標本を用いたin vitro試験系において、レフルノミドからA771726への変換活性はCYP3A4が最も高かったが、他のP450分子種(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6)も活性を有すること、及びA771726の代謝においてもCYP3A4が関与することが確認された14)14)。
また、A771726がCYP2C9による代謝反応(トルブタミド4‐水酸化酵素活性及びジクロフェナク4’‐水酸化酵素活性)を阻害することが示されたが、それらのIC5050値(それぞれ17.7及び63.7μmol/L)はin vivoにおけるヒト血漿中のA771726遊離濃度に比べて高かった15)15)。
8.血漿中A771726の除去法(コレスチラミン(日本人データ)及び薬用炭(外国人データ))
日本人健康成人男子12例にレフルノミド100mgを3日間反復経口投与し、その後コレスチラミン無水物として4g1日3回、8g1日3回を10日間反復投与した。その結果、A771726濃度は速やかに低下し、消失半減期は通常の約14日間からそれぞれ35.7±8.7時間及び22.5±2.8時間(平均±S.D.)に短縮した5)5)。
また、外国人健康成人にレフルノミド投与後、薬用炭(50g×3回)を投与したとき、血漿中A771726濃度は速やかに低下した(消失半減期が240時間から29時間に短縮)16)16)。

薬物動態の表

投与量Cmax
Tmax
AUC0-t(μg・h/mL)t1/2
CL
10mg1.07±0.141.8±0.7361±9315.9±3.00.49±0.16
20mg2.10±0.132.3±1.3741±18816.3±3.4a)0.48±0.12
100mg10.61±1.173.2±0.83530±142314.9±5.7a)0.52±0.16
2‐コンパートメントモデルによる解析
平均±S.D., n=6、100mg投与群のみn=5
a):20mg投与群:n=5、100mg投与群:n=4(各群1例で2‐コンパートメントモデルの適合が不十分であったため)
要  因Css(μg/mL)
喫煙41.8±26.5
喫煙28.8±21.0
性別:女性(N=437)41.8±27.2
性別:男性(N=173)32.3±21.7
肝機能障害の既往歴・合併症:なし(N=584)38.6±25.0
肝機能障害の既往歴・合併症:あり(N=26)49.3±43.2
高脂血症の既往歴・合併症:なし(N=593)38.6±25.2
高脂血症の既往歴・合併症:あり(N=17)54.6±47.1
体重:80kg以上(N=138)35.8±24.4
体重:70〜80kg未満(N=153)39.8±27.6
体重:60〜70kg未満(N=143)39.3±23.2
体重:50〜60kg未満(N=123)40.5±29.2
体重:50kg未満(N=42)43.8±25.3
※:喫煙は海外試験のみが対象 平均±S.D.
対象Vd(L)CL(mL/h)t1/2
高齢者(51例)10.5±8.432.1±17.913.5±13.1
非高齢者(176例)9.7±5.723.9±12.315.0± 9.8
1‐コンパートメントモデルによる解析
Vd:体内分布容積 CL:クリアランス t1/21/2:消失半減期 平均±S.D.

臨床成績

1.国内臨床成績
国内で関節リウマチ患者256例(解析対象235例)を対象とした二重盲検用量反応性試験(28週間投与)を実施した。その結果を以下に示す。
(1)関節リウマチに基づく自・他覚症候の改善
関節リウマチに基づく自・他覚症候の改善をACR20反応率で評価した結果を下表に示す2)2)。
(2)日常生活機能に関するQOLの改善
MHAQ調査票を用いて患者の日常生活の身体機能に関するQOLを評価した結果を下表に示す2,9)2,9)。
2.海外臨床成績
海外でRA患者を対象にプラセボ並びに実薬を対照とした2つの二重盲検比較試験(本剤初期投与量を3日間の後、維持量として本剤20mg/日を24週間ないしは52週間投与)を実施した。その結果を以下に示す。
(1)関節リウマチに基づく自・他覚症候の改善
関節リウマチに基づく自・他覚症候の改善をACR20反応率で評価した結果を下表に示す17〜20)17〜20)。
(2)関節破壊進行の抑制
X線像による手・足の関節破壊の進行度をLarsenスコアないしはSharpスコアで評価した結果を下表に示す17,18)17,18)。
(3)日常生活機能に関するQOLの改善
HAQ調査票を用いて患者の日常生活の身体機能に関するQOLを評価した結果を下表に示す17〜20)17〜20)。
3.海外市販後臨床試験成績
海外で、DMARD使用経験のない初期のRA患者121例を対象に、二重盲検期として本剤20mg/日又は100mg/日を3日間投与し、その後、非盲検期として20mg/日を3ヵ月間投与する試験を実施した。本試験における有害事象発現率を下表に示す。
なお、本試験で認められた有害事象のうち、胃腸障害及び肝酵素上昇の発現率は100mg/日で投与を開始した群で高い傾向が認められた。
4.国内使用成績調査(再審査期間終了時)
観察期間24週間の国内使用成績調査における、副作用発現率を下表に示す。
なお、本調査で認められた副作用のうち、肝機能障害、血球減少及び下痢の発現率は100mg/日で投与を開始した群で高かった。

臨床成績の表

ACR指標レフルノミド投与量:
b)
レフルノミド投与量:
レフルノミド投与量:
最終評価時のACR20反応率(%)a)27.2%47.4%52.6%
[反応患者数/総患者数][22/81][36/76][41/78]
a):最終評価時にACR20反応を示した患者の割合。
b):本剤の承認された維持量は1日1回10又は20mgである。
項目例数開始時
最終評価時
変化度
機能評価5mg群a)771.13±0.611.00±0.65-0.13±0.41
機能評価10mg群 741.11±0.570.86±0.61-0.25±0.50
機能評価20mg群 731.07±0.580.80±0.55-0.27±0.50
注:スコアが減少するほどQOLが改善
a):本剤の承認された維持量は1日1回10又は20mgである。
試験レフルノミド:例数レフルノミド:最終評価時のACR20反応率(%)a)プラセボ:例数プラセボ:最終評価時のACR20反応率(%)a)プラセボとの比較(p値)b)
試験11305591290.0001
試験21785211826≦0.001
a):最終評価時にACR20反応を示した患者の割合。
b):Logistic回帰
評価スコア平均スコア±S.D.:レフルノミド:例数平均スコア±S.D.:レフルノミド:開始時平均スコア±S.D.:レフルノミド:最終変化度平均スコア±S.D.:プラセボ:例数平均スコア±S.D.:プラセボ:開始時平均スコア±S.D.:プラセボ:最終変化度プラセボとの比較(p値)a)
試験1/Larsen911.48±0.650.01±0.03601.49±0.600.05±0.09≦0.001
試験2/Sharp13123.11±34.00.53±4.58325.37±31.32.16±4.0≦0.001
注:スコアが増加するほど関節破壊が進行
a):ANCOVA
試験平均スコア±S.D.:レフルノミド:例数平均スコア±S.D.:レフルノミド:開始時平均スコア±S.D.:レフルノミド:変化度平均スコア±S.D.:プラセボ:例数平均スコア±S.D.:プラセボ:開始時平均スコア±S.D.:プラセボ:変化度プラセボとの比較(p値)a)
試験1(HAQ)1161.1±0.6-0.50±0.5811.1±0.6-0.04±0.50.0001
試験2(MHAQ)1780.8±0.6-0.3±0.51180.9±0.50.1±0.5≦0.001
注:スコアが減少するほどQOLが改善
a):ANCOVA
項目ローディングドーズa)ローディングドーズa)
有害事象発現率(%)
53.7%
49.3%
a)本剤1日100mg3日間の初期投与
項目全症例ローディングドーズa)ローディングドーズa)オッズ比b)95%信頼区間
副作用発現率(%)
51.9%
57.4%
43.6%
2.964

a)本剤1日100mgの初期投与
b)ロジスティック回帰分析(多変量解析)による調整済オッズ比

薬効薬理

1.関節炎モデルに対する作用
マウスII型コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、レフルノミドは、予防的又は治療的に投与した場合に、それぞれ発症又は症状の進行を抑制した21,22)21,22)。
ラットアジュバント関節炎モデルにおいて、レフルノミドは足浮腫の増加を抑制した23)23)。
2.免疫系に対する作用
マウスII型コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、レフルノミドは、予防的又は治療的に投与した場合に、遅延型過敏反応及び抗II型コラーゲンIgG産生を抑制した21,22)21,22)。
3.骨吸収及び骨破壊に対する作用
マウスII型コラーゲン誘発関節炎モデル及びラットアジュバント関節炎モデルにおいて、レフルノミドは関節破壊を抑制した21,24)21,24)。
ラットアジュバント関節炎モデルにおいて、レフルノミドは、骨密度及び力学的強度の低下、骨の構造破壊、骨吸収の増加及び骨形成の低下を抑制した23)23)。
ウサギ全骨細胞及び単離破骨細胞を用いたin vitro試験において、活性代謝物A771726は骨吸収を抑制した25)25)。また、関節リウマチ患者由来滑膜組織を用いたin vitro試験においても、A771726は骨吸収を抑制した26)26)。
マウス骨髄細胞を用いたin vitro試験において、A771726は破骨細胞の形成を抑制した27)27)。
4.作用機序
本剤の活性代謝物A771726は、de novoピリミジン生合成に関与する酵素ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)を標的分子とし、同酵素活性を阻害する28〜30)28〜30)。また、in vitro試験において、A771726は、フィトヘマグルチニン(PHA)刺激によるヒト末梢血T細胞のピリミジンヌクレオチド濃度の上昇31)31)、リポ多糖(LPS)刺激によるマウス脾細胞の増殖を抑制する28)28)。
以上のことから、本剤の関節炎モデルにおける薬効や免疫異常を改善する作用には、DHODH活性阻害によりde novoピリミジン生合成が抑制され、de novo経路からのピリミジンヌクレオチドの供給に依存している活性化リンパ球の増殖が抑制されるという機序が関与していると考えられる。

有効成分に関する理化学的知見

.一般名
レフルノミド(leflunomide)[JAN]
2.化学名
N‐(4‐trifluoromethylphenyl)‐5‐methylisoxazole‐4‐carboxamide
3.分子式
C12H9F3N2O212H9F3N2O2
4.分子量
270.21
5.構造式
6.性 状
白色の結晶性の粉末である。アセトニトリル、メタノール、エタノール(95)又はエタノール(99.5)に溶けやすく、水にほとんど溶けない。
7.分配係数
3.49(水‐オクタノール系)

包装

アラバ錠10mg:100錠[10錠(PTP)×10]
アラバ錠20mg:100錠[10錠(PTP)×10]
アラバ錠100mg:15錠[3錠(PTP)×5]

主要文献及び文献請求先

百々秀彦 他:新薬と臨牀, 52(7), 876, 2003[ARA0230]
市川陽一 他:新薬と臨牀, 52(7), 891, 2003[ARA0231]
社内資料:患者背景因子による血漿中代謝物濃度[ARA−46]
社内資料:健康成人における薬物動態及び代謝[ARA−41]
保田国伸 他:新薬と臨牀, 52(7), 959, 2003[ARA0233]
社内資料:代謝物の安全性及び薬物動態に関する試験[ARA−42、ARA−43]
社内資料:動物及びヒトにおける血漿蛋白結合に関する要約[ARA−26]
社内資料:蛋白結合率における相互作用[ARA−27、ARA−28、ARA−29]
社内資料:関節リウマチ患者における有効性、安全性及び薬物動態[ARA−01]
社内資料:肝機能障害患者における安全性及び薬物動態に関する予備的検討[ARA−19]
社内資料:食事の影響[ARA−15]
社内資料:リファンピシンとの薬物動態学的相互作用に関する試験[ARA−20]
社内資料:低用量経口避妊薬との相互作用[ARA−21]
社内資料:in vivoならびにin vitroでの代謝に関する追加試験[ARA−34]
社内資料:代謝に関する研究[ARA−38、ARA−39]
社内資料:薬物動態に対する薬用炭の作用[ARA−17]
Smolen, J.S., al.:Lancet, 353(9149), 259, 1999[ARA0001]
Strand, V., al.:Arch. Intern. Med., 159(22), 2542, 1999[ARA0002]
社内資料:第III相二重盲検無作為試験[ARA−03]
社内資料:関節リウマチ患者における比較臨床試験[ARA−02]
社内資料:マウスタイプIIコラーゲン誘発関節炎に対する発症予防効果[ARA−12]
社内資料:マウスタイプIIコラーゲン誘発関節炎に対する治療効果[ARA−10]
社内資料:ラットにおける骨破壊に対する効果[ARA−11]
社内資料:レフルノミドで治療されたアジュバント関節炎ラットのX線評価[ARA−44]
社内資料:関節リウマチの骨破壊に対する効果[ARA−14]
社内資料:マウス骨髄培養系を用いた代謝物の効果[ARA−45]
Kobayashi, Y., al.:J. Miner. Metab., 22(4), 318, 2004[ARA0602]
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