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薬剤師ネクスト経営塾

ファブラザイム点滴静注用5mg

作成又は改訂年月

**2016年1月改訂(第8版)
*2012年11月改訂

日本標準商品分類番号

873959

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月(最新)
**2015年9月
国際誕生年月
2001年8月

薬効分類名

遺伝子組換えファブリー病治療剤

承認等

販売名

ファブラザイム点滴静注用5mg

販売名コード

3959409D1029

承認・許可番号

承認番号
21600AMY00008000
商標名
FABRAZYME

薬価基準収載年月

2004年4月

販売開始年月

2004年4月

貯法・使用期限等

貯法 
使用期限等遮光保存、2〜8℃
使用期限
使用期限等包装に表示されている期限内に使用すること

規制区分

生物由来製品
劇薬
**処方注)
説明事項**注)注意−医師等の処方により使用すること

組成・性状

**組成(1バイアル中)
有効成分
組成アガルシダーゼ ベータ(遺伝子組換え)※3 5.0mg※1
添加物
組成マンニトール 30.0mg※1
リン酸二水素ナトリウム一水和物 2.75mg※1
リン酸水素二ナトリウム七水和物 8.0mg※1
組成※1:1バイアルを日局注射用水1.1mLに溶解した時の1.0mL中
組成※3:チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生
本剤は製造工程でドナーウシ血清を使用している。

性状

性状本剤は、白色〜灰白色の粉末又は塊で、用時溶解して用いる凍結乾燥製剤である。なお、本剤を日局注射用水で5mg/mLに溶解したときの性状、pH及び浸透圧比は次のとおりである。
性状
性状無色澄明な液剤
pH
性状6.8〜7.2
浸透圧比
性状0.9〜1.1

販売名

ファブラザイム点滴静注用35mg

販売名コード

3959409D2025

承認・許可番号

承認番号
21600AMY00009000
商標名
FABRAZYME

薬価基準収載年月

2004年4月

販売開始年月

2004年4月

貯法・使用期限等

貯法 
使用期限等遮光保存、2〜8℃
使用期限
使用期限等包装に表示されている期限内に使用すること

規制区分

生物由来製品
劇薬
**処方注)
説明事項**注)注意−医師等の処方により使用すること

組成・性状

**組成(1バイアル中)
有効成分
組成アガルシダーゼ ベータ(遺伝子組換え)※3 35.0mg※2
添加物
組成マンニトール 210.0mg※2
リン酸二水素ナトリウム一水和物 19.25mg※2
リン酸水素二ナトリウム七水和物 56.0mg※2
組成※2:1バイアルを日局注射用水7.2mLに溶解した時の7.0mL中
組成※3:チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生
本剤は製造工程でドナーウシ血清を使用している。

性状

性状本剤は、白色〜灰白色の粉末又は塊で、用時溶解して用いる凍結乾燥製剤である。なお、本剤を日局注射用水で5mg/mLに溶解したときの性状、pH及び浸透圧比は次のとおりである。
性状
性状無色澄明な液剤
pH
性状6.8〜7.2
浸透圧比
性状0.9〜1.1

一般的名称

アガルシダーゼ ベータ(遺伝子組換え) Agalsidase (Genetical Recombination)

**警告

1.
本剤投与により重篤なアナフィラキシーが発現する可能性があるので、本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なinfusion reactionが発現した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意」の項参照)

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分又はα-ガラクトシダーゼ製剤に対するアナフィラキシーショックの既往歴のある患者(「重要な基本的注意」の項参照)

効能又は効果

1.
本剤はファブリー病と確定診断された患者にのみ使用すること。

用法及び用量

1.
通常、アガルシダーゼ ベータ(遺伝子組換え)として、1回体重1kgあたり1mgを隔週、点滴静注する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

投与速度:Infusion reactionが発現するおそれがあるため、初回投与速度は0.25mg/分(15mg/時)以下とすること。患者の忍容性が十分に確認された場合、徐々に速めてもよい。ただし、投与速度は0.5mg/分を超えないこと。(「重要な基本的注意」の項参照)
溶解及び希釈方法:用時1バイアルを35mg製剤は日局注射用水7.2mLで、5mg製剤は日局注射用水1.1mLでそれぞれ溶解し、アガルシダーゼ ベータ(遺伝子組換え)として5mg/mLの溶液とする。患者の体重あたりで計算した必要量を採取し、日局生理食塩液で希釈して500mLとする。

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
1.
本剤の成分又はα-ガラクトシダーゼ製剤に対する過敏症の既往歴のある患者(「重要な基本的注意」の項参照)
2.
高齢者(「高齢者への投与」の項参照)

重要な基本的注意

1.
本剤はたん白質製剤であるため、アナフィラキシーショックが起こる可能性は否定できないので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。
2.
本剤投与によりinfusion reaction(IAR)が発現する可能性がある。Infusion reaction(IAR)が現れた場合には、投与速度を下げるか、一旦投与を中止し、適切な薬剤治療(副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又は抗炎症剤)や緊急処置を行うこと。
なお、次回投与に際しては、下表を参考とすること(表1)。
3.
Infusion reactionの発現を予測するため定期的にアガルシダーゼ ベータ(遺伝子組換え)に対するIgG抗体検査を行うことが望ましい。投与により、大部分の患者でIgG抗体産生が予想され、そのような患者はinfusion reactionを発現しやすいと考えられる。
4.
国内における第2相試験及び海外における第3相臨床試験では組織中のGL-3除去効果を確認した。しかし臨床症状の改善効果については確立されていない。

重要な基本的注意の表

**副作用

副作用等発現状況の概要
副作用等発現状況の概要
副作用等発現状況の概要国内で行われた第2相試験では、13例中8例に副作用(臨床検査値異常変動を含む)が認められた。主な副作用はinfusion reactionと考えられる悪寒5例(38%)、発熱4例(31%)、倦怠感、呼吸困難、鼻炎、高血圧各2例(15%)であった。[承認申請時]
使用成績調査および特定使用成績調査において、安全性解析対象症例381例中125例(32.8%)に副作用(臨床検査値異常変動を含む)が認められ、主な副作用は「発熱」44例(11.5%)、「悪寒」34例(8.9%)、「頭痛」15例(3.9%)、「発疹」13例(3.4%)、「呼吸困難」10例(2.6%)等であった。[再審査終了時]
心ファブリー病患者を対象とした製造販売後臨床試験において、安全性解析対象症例6例中、4例(66.7%)に副作用(臨床検査値異常変動を含む)が認められ、その内訳は、大腸癌、動悸、咽喉絞扼感、結腸ポリープ、びらん性胃炎、悪心、そう痒症、悪寒、熱感、浮腫、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血圧低下、血中尿素増加、体温低下及び白血球数減少が各1例(16.7%)であった。[再審査終了時]
重大な副作用
Infusion (IAR;本剤投与当日に発現する反応)
頻度
(頻度不明)
重大な副作用
重大な副作用悪寒、発熱、体温変動感、悪心、高血圧、嘔吐、潮紅、錯感覚(ファブリー痛)、疲労、疼痛(四肢痛)、頭痛、そう痒症、胸痛(胸部不快感)、低血圧、頻脈、動悸、徐脈、呼吸困難、喘鳴(咽喉絞扼感)、咳嗽、鼻炎、発疹、蕁麻疹、流涙増加、腹痛、筋痛、浮動性めまい、蒼白、酸素飽和度低下、浮腫等が報告されている。投与中あるいは投与終了後は、観察を十分に行い、これらの症状が発現した場合は、点滴速度を下げ、あるいは投与を一時中止し、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等の投与を考慮すること。(「重要な基本的注意」の項参照)
**その他の副作用
血液およびリンパ系
頻度
1%未満
詳細
詳細好酸球増加症
心臓
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細頻脈
心臓
頻度
1%未満
詳細
詳細徐脈、動悸
頻度
1%未満
詳細
詳細流涙増加
胃腸
頻度
1%以上
詳細
詳細悪心、腹痛、嘔吐
全身および投与局所様態
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細体温変動感
全身および投与局所様態
頻度
1%以上
詳細
詳細胸痛、悪寒、発熱、疲労、末梢性浮腫
感染症および寄生虫症
頻度
1%未満
詳細
詳細胃腸炎
筋骨格系および結合組織
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細筋肉痛
筋骨格系および結合組織
頻度
1%以上
詳細
詳細疼痛
筋骨格系および結合組織
頻度
1%未満
詳細
詳細背部痛
神経系
頻度
1%以上
詳細
詳細頭痛
神経系
頻度
1%未満
詳細
詳細錯感覚
呼吸器、胸郭および縦
頻度
頻度不明注)
詳細
詳細鼻炎
呼吸器、胸郭および縦
頻度
1%以上
詳細
詳細呼吸困難、咳嗽
呼吸器、胸郭および縦
頻度
1%未満
詳細
詳細呼吸窮迫、喘鳴
皮膚および皮下組織
頻度
1%以上
詳細
詳細そう痒症、蕁麻疹、発疹
血管
頻度
1%以上
詳細
詳細潮紅
血管
頻度
1%未満
詳細
詳細高血圧、低血圧
詳細
詳細注)海外の自発報告で認められた副作用のため頻度不明。
発現頻度は、承認時までの臨床試験、使用成績調査、特定使用成績調査及び製造販売後臨床試験の結果を合わせて算出した。
外国における第1/2相試験、第3相二重盲検比較試験、その継続試験、及び第4相二重盲検比較試験、その継続試験、第2相小児臨床試験で認められた副作用
詳細
詳細(評価例数168例、投与期間1回投与から最長5年)
心臓
頻度
5〜10%
詳細
詳細頻脈
心臓
頻度
1〜5%
詳細
詳細動悸
頻度
1〜5%
詳細
詳細流涙増加
胃腸
頻度
>10%
詳細
詳細悪心、嘔吐
胃腸
頻度
5〜10%
詳細
詳細腹痛
胃腸
頻度
1〜5%
詳細
詳細上腹部痛、腹部不快感、胃不快感、口の感覚鈍麻
全身および投与局所様態
頻度
>10%
詳細
詳細悪寒、発熱、冷感
全身および投与局所様態
頻度
5〜10%
詳細
詳細疲労、胸部不快感、熱感
全身および投与局所様態
頻度
1〜5%
詳細
詳細末梢性浮腫、疼痛、無力症、胸痛、倦怠感、顔面浮腫、高熱
臨床検査
頻度
5〜10%
詳細
詳細血圧上昇、体温上昇
臨床検査
頻度
1〜5%
詳細
詳細心拍数増加、血圧低下
筋骨格系および結合組織
頻度
5〜10%
詳細
詳細四肢痛
筋骨格系および結合組織
頻度
1〜5%
詳細
詳細筋痛、背部痛、筋痙縮、関節痛、筋緊張、筋骨格硬直
神経系
頻度
>10%
詳細
詳細頭痛、錯感覚(ファブリー痛)
神経系
頻度
5〜10%
詳細
詳細浮動性めまい、傾眠
神経系
頻度
1〜5%
詳細
詳細感覚鈍麻、灼熱感、嗜眠
呼吸器、胸郭および縦
頻度
5〜10%
詳細
詳細呼吸困難
呼吸器、胸郭および縦
頻度
1〜5%
詳細
詳細鼻閉、咽喉絞扼感、喘鳴、咳嗽、呼吸困難増悪
皮膚および皮下組織
頻度
5〜10%
詳細
詳細そう痒症、蕁麻疹
皮膚および皮下組織
頻度
1〜5%
詳細
詳細発疹、紅斑、全身性そう痒症、血管神経性浮腫、顔面腫脹
血管
頻度
5〜10%
詳細
詳細潮紅
血管
頻度
1〜5%
詳細
詳細高血圧、蒼白、低血圧、ほてり

**高齢者への投与

高齢者では生理機能が低下していることが多く、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与する。高齢者に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること(妊娠中の投与に関する安全性は確立していない)。
2.
授乳中の患者には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること(授乳中の投与に関する安全性は確立していない)。

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)。

適用上の注意

1.
他剤との混注を行わないこと。
2.
各バイアルは一回限りの使用とすること。
3.
投与液の調製:
(1)溶解:
溶解約30分前には室温に戻すこと。各バイアルに規定量の日局注射用水を加え、溶液が泡立たないように静かに混和する。異物や変色の見られたバイアルは使用しないこと。溶解後は速やかに希釈すること。
(2)希釈:
溶解した液剤はアガルシダーゼ ベータ(遺伝子組換え)を5mg/mL含有する。各バイアルから規定の液量を採取し、日局生理食塩液中に注入し、最終容量500mLまで希釈する。投与液剤をゆるやかに混和すること。
4.
たん白質を吸着しにくいポアサイズ0.2ミクロンのインラインフィルターを使用することが望ましい。

その他の注意

1.
ラットを用いた生殖発生毒性試験において、10〜30mg/kg/日で11日間連続投与したところ、連日の高用量投与による蓄積が原因と考えられる肝細胞壊死が認められた1)1)。

薬物動態

1.血中濃度2)2)
日本人のファブリー病患者(13名)に、本剤1.0mg/kgを単回点滴静注したときの血中濃度は、投与終了時に最高値1,531±551ng/mLを示し、消失半減期は96.7±24.7分、クリアランスは3.0±0.9mL/分/kg、血中濃度曲線下面積は362,213±107,244分・ng/mLであった。
2.分布・代謝(参考)3)3)
α-ガラクトシダーゼ ノックアウトマウスに静脈内投与したところ、ほとんどのα-ガラクトシダーゼ活性は肝臓で検出され、脾臓、腎臓、肺、心臓でもわずかに検出された。組織内消失半減期は、脾臓5.7日、肝臓3.6日、心臓1.3日、腎臓0.7日であった。

**臨床成績

1.
国内4)4)と海外5)5)で、ファブリー病患者における隔週11回(20週間)の投与により血漿、尿、腎、心臓及び皮膚組織中に蓄積している糖脂質グロボトリアオシルセラミド(GL-3)の除去が認められた。また、疼痛評価(McGill簡易表)、QOL評価(SF-36)でも改善傾向が認められ、下表に示すとおり、腎臓、皮膚、心臓においてGL-3の除去が認められた(表2)。
2.
海外における第3相二重盲検比較試験のオープン継続試験では、隔週1.0mg/kgの最長54ヶ月の継続投与により腎臓及び皮膚の様々な細胞でGL-3除去効果が認められた。また、QOL評価(SF-36)でも改善が認められ、疼痛評価(McGill簡易表)並びに糸球体ろ過速度及び血清クレアチニンで評価した腎機能は、長期投与で維持された。血漿GL-3値は速やかに正常となった6)6)。
3.
海外における第4相二重盲検比較試験では、隔週1.0mg/kgの最長35ヶ月の継続投与により、ファブリー病による腎機能障害、心機能障害、脳血管障害の発生において臨床的進行の抑制が認められた。特に投与開始時において、血清クレアチニン、尿中たん白/クレアチニン比が低い患者、推算糸球体ろ過量が高い患者では、臨床的進行の抑制効果がより明らかであった7)7)。
4.
国内のファブリー病患者13例中11例(85%)及び海外における臨床試験の対象患者121例中95例(79%)でアガルシダーゼ ベータ(遺伝子組換え)に対するIgG抗体が発現した。抗体を発現した本邦のファブリー病患者11例中7例(64%)、海外の患者95例中83例(87%)は、投与開始から3ヶ月以内に認められた。海外における54〜60ヶ月の投与期間中、50%以上の患者でIgG抗体価がピーク時と比較して1/4以下に低下、あるいは放射免疫沈降法(RIP法)で検出限界以下となった。なお、アナフィラキシーショックはみられておらず、IgG抗体の産生に伴い効果が減弱したという報告はない。
5.
国内における臨床試験では、本剤投与1時間前に前投薬としてヒドロキシジン及びアセトアミノフェン又はイブプロフェン等を経口投与した。Infusion reactionに対しては、マレイン酸クロルフェニラミン、イブプロフェン、ヒドロコルチゾンの投与を行った。
6.
Infusion reactionは、海外における第3相二重盲検比較試験のオープン継続試験でも主な副作用であったが、発現する患者数は投与期間とともに減少している。
7.
海外において、本剤に対するIgE陽性あるいは皮膚試験陽性となり投与を中止したが、その後投与を再開した患者が報告されている。再投与は、投与量を0.5mg/kg、最初の30分の点滴速度を0.01mg/分(0.6mg/時)で開始し、その後は患者の様子をみながら徐々に投与速度を上昇させ、忍容性が良好な場合、通常の投与量(1mg/kg)に戻る投与方法で、再投与に成功している8)8)。
8.
国内における製造販売後臨床試験では心ファブリー病患者6例を対象に1回1mg/kgを156週間隔週静脈内投与した。主要評価項目である心室中隔壁厚、左室後壁厚および左室心筋重量の結果は下表の通りであった(表3)。

副次評価項目である血漿中GL-3濃度[最小二乗平均の点推定値(95%信頼性区間)]はベースラインでは4.98(4.24〜5.73)μg/mL、投与156週後では4.17(3.42〜4.91)μg/mLであった9)9)9)。

臨床成績の表

 本邦における第2相試験第3相二重盲検比較試験(5ヶ月間)
第3相二重盲検比較試験(5ヶ月間)
第3相オープン継続試験(6ヶ月間)
第3相オープン継続試験(6ヶ月間)
第3相オープン継続試験(54ヶ月間)
第3相オープン継続試験(54ヶ月間)
腎臓12/130/2920/2924/2423/255/53/3
心臓1/11/2921/2913/1819/223/53/3
皮膚12/131/2929/2925/2626/2717/1914/17
※スコアゼロ:細胞中に蓄積物質の封入体が認められないか痕跡程度
主要
評価項目
ベースライン投与156週後変化量
心室中隔壁厚
(mm)
20.18
(17.93〜22.44)
20.55
(18.30〜22.80)
0.37
(-3.88〜4.61)
左室後壁厚
(mm)
16.30
(14.72〜17.88)
15.97
(14.39〜17.55)
-0.33
(-3.31〜2.64)
左室心筋重量
(g)
420.15
(351.51〜488.79)
442.85
(374.21〜511.49)
22.70
(-106.57〜151.97)
:最小二乗平均の点推定値(95%信頼性区間)
 

**薬効薬理

1.
本剤は、ファブリー病の主に内皮細胞及び実質細胞中に蓄積する糖脂質(特にGL-3)のリソソーム内加水分解酵素α-ガラクトシダーゼAの遺伝子組換え製剤である。
α-ガラクトシダーゼ ノックアウトマウスに静脈内投与した結果、肝臓、腎臓、脾臓、心臓、皮膚の組織中及び血漿中のGL-3の有意な減少が認められた10)10)

有効成分に関する理化学的知見

一般的名称
理化学的知見
理化学的知見アガルシダーゼ ベータ(遺伝子組換え)
Agalsidase (Genetical Recombination)
化学名(本質)
理化学的知見
理化学的知見ヒト線維芽細胞のmRNAに由来するヒトα-ガラクトシダーゼA cDNAの発現により、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される398個のアミノ酸残基(C2029H3080N544O587S27;分子量:45,351.21)からなる同一の糖たん白質(分子量:約51,000)をサブユニットとする二量体

取扱い上の注意

外箱に記載された使用期限を過ぎた製剤は使用しないこと。溶解・希釈後は速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存する場合は、2〜8℃で保存し、24時間以内に使用すること。

包装

ファブラザイム点滴静注用 5mg:1バイアル
ファブラザイム点滴静注用35mg:1バイアル

主要文献及び文献請求先

社内資料(ラット生殖発生毒性試験,2001)
社内資料(単回投与後の血中濃度,1998)
社内資料(マウスにおける分布・代謝,1998)
衞藤義勝他, 小児科診療, 2003, 66(8): 1435-1444.
Eng, al. Med. 2001, (1): 9-16.
Dominique P.Germain, al. Nephrol. 2007, 18:1547-1557.
Maryam Banikazemi, al. Med. 2007, 146:77-86.
David Bodensteiner, al. Med. 2008, 10(5):353-358.
社内資料:心ファブリー病患者におけるα-ガラクトシダーゼA(r-hαGAL)補充療法の安全性と有効性に関する多施設オープン試験
Yiannis A. Ioannou, al. Genet. 2001, 68:14-25.

**,*文献請求先

問い合わせ先主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。

ジェンザイム・ジャパン株式会社 くすり相談室
〒163-1488 東京都新宿区西新宿三丁目20番2号
0120-255-011
03-6301-4045
受付時間 9:00〜17:00(土・日・祝日を除く)

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

*製造販売元
ジェンザイム・ジャパン株式会社
東京都新宿区西新宿三丁目20番2号

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
3959409D1029 ファブラザイム点滴静注用5mg アガルシダーゼベータ(遺伝子組換え) 5mg1瓶 129964
3959409D2025 ファブラザイム点滴静注用35mg アガルシダーゼベータ(遺伝子組換え) 35mg1瓶 726768

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