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薬剤師ネクスト経営塾

レボホリナート点滴静注用25mg「NK」

作成又は改訂年月

** 2014年8月改訂 5
* 2014年4月改訂 4

日本標準商品分類番号

873929

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月(最新)
*2014年4月

薬効分類名

活性型葉酸製剤

承認等

販売名

レボホリナート点滴静注用25mg「NK」

販売名コード

3929407D1063

承認・許可番号

承認番号
21900AMX00307

薬価基準収載年月

2007年7月

販売開始年月

2007年7月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存
使用期限
3年(バイアル及び外箱に表示)
取扱い上の注意
【取扱い上の注意】の項参照

規制区分

処方箋医薬品
注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

レボホリナート点滴静注用25mg「NK」は、1バイアル中に次の成分を含有する。
有効成分・含有量
レボホリナートカルシウム 27mg
(レボホリナートとして 25mg)
添加物
D-マンニトール(25mg)、塩酸(適量)、水酸化ナトリウム(適量)

性状

性状
レボホリナート点滴静注用25mg「NK」は、帯微黄白色〜淡黄白色の粉末又は塊である。
pH
6.8〜8.2(レボホリナート10mg/mL注射用水)
浸透圧比(生理食塩液に対する比)
約0.2(レボホリナート5mg/mL注射用水)
約1(レボホリナート5mg/mL生理食塩液)
約1(レボホリナート0.5mg/mL生理食塩液)

販売名

レボホリナート点滴静注用100mg「NK」

販売名コード

3929407D2035

承認・許可番号

承認番号
21900AMX00326

薬価基準収載年月

2007年7月

販売開始年月

2007年7月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存
使用期限
3年(バイアル及び外箱に表示)
取扱い上の注意
【取扱い上の注意】の項参照

規制区分

処方箋医薬品
注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

レボホリナート点滴静注用100mg「NK」は、1バイアル中に次の成分を含有する。
有効成分・含有量
レボホリナートカルシウム 108mg
(レボホリナートとして 100mg)
添加物
D-マンニトール(100mg)、塩酸(適量)、水酸化ナトリウム(適量)

性状

性状
レボホリナート点滴静注用100mg「NK」は、帯微黄白色〜淡黄白色の粉末又は塊である。
pH
6.8〜8.2(レボホリナート10mg/mL注射用水)
浸透圧比(生理食塩液に対する比)
約0.2(レボホリナート5mg/mL注射用水)
約1(レボホリナート5mg/mL生理食塩液)
約1(レボホリナート0.5mg/mL生理食塩液)

一般的名称

レボホリナートカルシウム注射剤

警告

レボホリナート・フルオロウラシル療法及び持続静注併用療法はフルオロウラシルの細胞毒性を増強する療法であり、本療法に関連したと考えられる死亡例が認められている。本療法は高度の危険性を伴うので、緊急時に十分に対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、【禁忌】、「慎重投与」の項を参照して適応患者の選択を慎重に行い、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。
適応患者の選択にあたっては、両剤の添付文書を参照して十分注意すること。
また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから施行すること。
本療法は重篤な骨髄抑制、激しい下痢等が起こることがあり、その結果、致命的な経過をたどることがあるので、定期的(特に投与初期は頻回)に臨床検査(血液検査、肝機能・腎機能検査等)を行うなど患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。
本療法以外の他の化学療法又は放射線照射との併用、前化学療法を受けていた患者に対する安全性は確立していない。重篤な骨髄抑制等の副作用の発現が増強するおそれがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。
本剤の成分又はフルオロウラシルに対し重篤な過敏症の既往歴のある患者には本療法を施行しないこと。
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等の副作用が発現するおそれがあるので、本療法との併用を行わないこと。[「相互作用」の項参照]

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
重篤な骨髄抑制のある患者
[骨髄抑制の増悪により重症感染症を併発し、致命的となることがある。]
下痢のある患者
[下痢が増悪して脱水、電解質異常、循環不全を起こし致命的となることがある。]
重篤な感染症を合併している患者
[骨髄抑制により感染症が増悪し、致命的となることがある。]
多量の腹水、胸水のある患者
[重篤な副作用が発現し、致命的となることがある。]
重篤な心疾患又はその既往歴のある患者
[症状の増悪又は再発により、致命的となることがある。]
全身状態が悪化している患者
[重篤な副作用が発現し、致命的となることがある。]
本剤の成分又はフルオロウラシルに対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及び投与中止後7日以内の患者
[「相互作用」の項参照]

効能又は効果

用法及び用量

1.レボホリナート・フルオロウラシル療法
通常、成人にはレボホリナートとして1回250mg/m22(体表面積)を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射開始1時間後にフルオロウラシルとして1回600mg/m22(体表面積)を3分以内で緩徐に静脈内注射する。1週間ごとに6回繰り返した後、2週間休薬する。これを1クールとする。
2.*結腸・直腸癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法
通常、成人にはレボホリナートとして1回100mg/m22(体表面積)を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして400mg/m22(体表面積)を静脈内注射するとともに、フルオロウラシルとして600mg/m22(体表面積)を22時間かけて持続静脈内注射する。これを2日間連続して行い、2週間ごとに繰り返す。
通常、成人にはレボホリナートとして1回250mg/m22(体表面積)を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして2600mg/m22(体表面積)を24時間かけて持続静脈内注射する。1週間ごとに6回繰り返した後、2週間休薬する。これを1クールとする。
通常、成人にはレボホリナートとして1回200mg/m22(体表面積)を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして400mg/m22(体表面積)を静脈内注射するとともに、フルオロウラシルとして2400〜3000mg/m22(体表面積)を46時間かけて持続静脈内注射する。これを2週間ごとに繰り返す。
3.*治癒切除不能な膵癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法
通常、成人にはレボホリナートとして1回200mg/m22(体表面積)を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして400mg/m22(体表面積)を静脈内注射するとともに、フルオロウラシルとして2400mg/m22(体表面積)を46時間かけて持続静脈内注射する。これを2週間ごとに繰り返す。

用法及び用量に関連する使用上の注意

*下痢、重篤な口内炎、重篤な白血球減少又は血小板減少のみられた患者では、それらの所見が回復するまで本療法を延期する。本療法を再開する場合には、フルオロウラシルの減量や投与間隔の延長等を考慮する。[「重要な基本的注意」の項参照]
(1)(注射液の調製法)
レボホリナートを投与する際には、25mg製剤の場合は3〜5mL、100mg製剤の場合は10〜15mLの5%ブドウ糖液、生理食塩液又は電解質維持液等の溶解液を用いてレボホリナートの各バイアル内容物を溶解・採取した後、同一の溶解液を用いて全量を200〜500mL(レボホリナートとして約0.75mg/mL)とし点滴静脈内注射する。[「適用上の注意」の項参照]

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
骨髄抑制のある患者
[骨髄抑制の増悪により重症感染症が併発することがある。]
感染症を合併している患者
[骨髄抑制により感染症が増悪することがある。]
心疾患又はその既往歴のある患者
[症状を増悪又は再発させることがある。]
肝障害のある患者
[副作用が強くあらわれるおそれがある。]
腎障害のある患者
[副作用が強くあらわれるおそれがある。]
高度に進行した肝転移のある患者
[血小板減少があらわれることがある。]
消化管潰瘍又は出血のある患者
[症状を増悪させることがある。]
水痘患者
[致命的な全身障害があらわれるおそれがある。]
高齢者
[「高齢者への投与」の項参照]
他の化学療法、放射線治療を受けている患者
[骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。]
前化学療法を受けていた患者
[骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。]

重要な基本的注意

本療法の施行に際しては、白血球、血小板の変動に十分注意し、投与当日の白血球数あるいは血小板数等の検査により重篤な骨髄抑制が認められた場合には、骨髄機能が回復するまで投与を延期すること。
下痢のある患者は回復するまで投与を延期すること。
国内では、本療法による手術後の補助化学療法については有効性、安全性は確立していない。
骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあり、ときに致命的な経過をたどることがあるので、定期的(特に投与初期は頻回)に臨床検査(血液検査、肝機能・腎機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
重篤な腸炎により脱水症状があらわれることがあり、ときに致命的な経過をたどることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、脱水症状があらわれた場合には補液等の適切な処置を行うこと。
感染症・出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中止後、本療法を施行する場合は、少なくとも7日以上の間隔をあけること。[「相互作用」の項参照]
高齢者に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

相互作用

併用禁忌

併用禁忌
(併用しないこと)
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤(ティーエスワン)
早期に重篤な血液障害や下痢、口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがあるので、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中及び投与中止後少なくとも7日以内は本療法を施行しないこと。
ギメラシルがフルオロウラシルの異化代謝を阻害し、血中フルオロウラシル濃度が著しく上昇する。

併用注意

(併用に注意すること)
薬剤名等
フェニトイン
臨床症状・措置方法
構音障害、運動失調、意識障害等のフェニトイン中毒があらわれることがある。
機序・危険因子
機序は不明であるがフルオロウラシルがフェニトインの血中濃度を上昇させる。
薬剤名等
ワルファリンカリウム
臨床症状・措置方法
フルオロウラシルがワルファリンカリウムの作用を増強させることがあるので、凝固能の変動に注意すること。
機序・危険因子
機序は不明である。
薬剤名等
他の化学療法、放射線治療
臨床症状・措置方法
血液障害、消化管障害等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
機序・危険因子
副作用が相互に増強される。
薬剤名等
葉酸代謝拮抗剤(スルファメトキサゾール・トリメトプリム等)
臨床症状・措置方法
これらの薬剤の作用が減弱することがある。
機序・危険因子
ホリナートによって葉酸代謝拮抗作用が減弱するためと考えられる。

副作用

副作用等発現状況の概要
本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。
重大な副作用
激しい下痢
頻度
頻度不明
重篤な腸炎
頻度
頻度不明
骨髄抑制
頻度
頻度不明
ショック、アナフィラキシー
頻度
頻度不明
白質脳症、精神・神経障害
頻度
頻度不明
うっ血性心不全、心筋梗塞、安静狭心症
頻度
頻度不明
肝機能障害、黄疸
頻度
頻度不明
急性腎不全
頻度
頻度不明
間質性肺炎
頻度
頻度不明
消化管潰瘍、重篤な口内炎
頻度
頻度不明
手足症候群
頻度
頻度不明
播種性血管内凝固症候群(DIC)
頻度
頻度不明
嗅覚脱失
頻度
頻度不明
高アンモニア血症
頻度
頻度不明
急性膵炎
頻度
頻度不明
劇症肝炎、肝硬変、心室性頻拍、ネフローゼ症候群、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)、溶血性貧血
頻度
頻度不明
その他の副作用
下記のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。消化器注1)注1)
頻度
頻度不明
肝臓
頻度
頻度不明
腎臓
頻度
頻度不明
精神神経系
頻度
頻度不明
皮膚
頻度
頻度不明
糜爛、水疱、浮腫、紅潮、そう痒感、爪の異常、光線過敏症、色素沈着、脱毛、落屑、紅斑、表皮剥離、角化
過敏症注2)注2)
頻度
頻度不明
循環器
頻度
頻度不明
頻度
頻度不明
その他
頻度
頻度不明
頭痛、耐糖能異常、白血球増多、CRP上昇、好酸球増多、発熱、低蛋白血症、低アルブミン血症、怠感、糖尿、頭重感、呼吸困難、顔面浮腫、手指の腫脹、鼻出血、筋肉痛、電解質異常(低ナトリウム血症、低カリウム血症、高カリウム血症、低クロール血症、高クロール血症、低カルシウム血症)
注1)潰瘍又は出血等が疑われる場合には投与を中止すること。
注2)投与を中止すること。

高齢者への投与

高齢者では生理機能が低下していることが多く、特に骨髄抑制、消化器障害(激しい下痢、重篤な口内炎等)、皮膚障害、精神神経系の副作用があらわれやすいので、用量並びに投与間隔に留意するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。
[フルオロウラシルの動物実験(ラット、マウス)で多指症、口蓋裂等の催奇形作用が報告されている。]
授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。
[授乳中の投与に関する安全性は確立していない。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。]

適用上の注意

1.投与経路
本剤は点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内に投与しないこと。
2.投与時
本剤の静脈内投与により、血管痛、血栓性静脈炎を起こすおそれがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意すること。
3.調製方法
本剤は防腐剤を含有していないので、調製にあたっては細菌汚染に十分注意し、調製後は24時間以内に使用すること。

その他の注意

フルオロウラシル系薬剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病(前白血病相を伴う場合もある)、骨髄異形成症候群(MDS)が発生したとの報告がある。
フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用(口内炎、下痢、血液障害、神経障害等)が発現するとの報告がある。
葉酸の投与により、ビタミンB12欠乏による巨赤芽球性貧血(悪性貧血等)が隠蔽されるとの報告がある。

その他

レボホリナート・フルオロウラシル療法及び持続静注併用療法はフルオロウラシルの細胞毒性を増強するので、本療法施行に際しては、上記の各項目に注意すること。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名
レボホリナートカルシウム(Levofolinate Calcium)
2.化学名
(-)-calcium N-[4-[[[(6S)-2-amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-6-pteridinyl]methyl]amino]benzoyl]-LL-glutamate
3.分子式
C2020H2121CaN77O77
4.分子量
511.50
5.構造式
6.性状
レボホリナートカルシウムは、淡黄白色〜淡黄褐色の結晶性の粉末で、におい及び味はない。本品は水にやや溶けにくく、エタノール(99.5)にほとんど溶けない。

取扱い上の注意

1.*安定性試験
最終包装製品を用いた長期保存試験(25℃、相対湿度60%、3年間)の結果外観及び含量等は規格の範囲内であり、レボホリナート点滴静注用25mg「NK」及びレボホリナート点滴静注用100mg「NK」は通常の市場流通下において3年間安定であることが確認された。1)1)

包装

25mg:1バイアル、5バイアル
100mg:1バイアル、5バイアル

主要文献及び文献請求先

高田製薬株式会社 社内資料:安定性試験

文献請求先

問い合わせ先 主要文献に記載の社内資料につきましては下記にご請求下さい。

日本化薬株式会社 医薬事業本部
営業本部 医薬品情報センター
**(住所)〒100-0005 東京都千代田区丸の内二丁目1番1号
(TEL)0120-505-282(フリーダイヤル)

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

**発売
日本化薬株式会社
東京都千代田区丸の内二丁目1番1号
製造販売
高田製薬株式会社
さいたま市西区宮前町203番地1

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
3929407D1063 レボホリナート点滴静注用25mg「NK」 レボホリナートカルシウム 25mg1瓶 1060
3929407D2035 レボホリナート点滴静注用100mg「NK」 レボホリナートカルシウム 100mg1瓶 3735

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