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メチレンブルー静注50mg「第一三共」

作成又は改訂年月

*2015年3月改訂(第2版)
2014年12月作成

日本標準商品分類番号

873929

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2011年5月

薬効分類名

メトヘモグロビン血症治療剤

承認等

販売名

メチレンブルー静注50mg「第一三共」

販売名コード

3929412A1025

承認・許可番号

承認番号
22600AMX01391
商標名
METHYLENE “DAIICHI SANKYO”

薬価基準収載年月

*2015年2月

販売開始年月

*2015年3月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等室温保存
使用期限
使用期限等包装に表示の使用期限内に使用すること。

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
説明事項※注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

組成1アンプル中に次の成分を含有
有効成分
組成メチルチオニニウム塩化物水和物
50mg/10mL

性状

pH
性状3.0〜4.5
浸透圧比注)(生理食塩液対比)
性状0.03〜0.04
注)本剤1アンプルを5%ブドウ糖注射液50mLで希釈した場合の浸透圧比は0.85〜0.86である。
外観
性状暗青色の液

一般的名称

メチルチオニニウム塩化物水和物注

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分、フェノチアジン系化合物及びその類似化合物に対し過敏症の既往歴のある患者
グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症と判明している患者[メトヘモグロビン血症の増悪及び溶血を起こす可能性がある。]
NADPH還元酵素欠損症と判明している患者[メトヘモグロビン血症の増悪及び溶血を起こす可能性がある。]
塩素酸塩によるメトヘモグロビン血症患者[毒性の強い次亜塩素酸塩が形成される可能性がある。]
シアン化合物中毒の解毒剤として投与した亜硝酸化合物によるメトヘモグロビン血症患者[シアンによる毒性が生じやすくなる。]

効能又は効果

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
慎重投与
慎重投与中等度又は高度の腎機能障害のある患者[本剤の主たる排泄経路は腎臓である。腎機能が低下している患者では、腎機能障害の悪化又は本剤の排泄遅延による副作用発現のおそれがあるため、低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。]
慎重投与
慎重投与アニリン又はジアフェニルスルホンによるメトヘモグロビン血症患者[溶血を起こしやすい(「用法及び用量に関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照)。]
慎重投与
慎重投与新生児及び生後3ヵ月以下の乳児[本剤によりメトヘモグロビン血症の増悪や溶血を起こしやすい(「用法及び用量に関連する使用上の注意」及び「小児等への投与」の項参照)。]

重要な基本的注意

重要な基本的注意
重要な基本的注意本剤投与後にメトヘモグロビン血症の増悪や溶血が認められる場合、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症もしくはNADPH還元酵素欠損症である可能性又は本剤の投与量が過剰となっているおそれがある。患者の状態を十分に観察し、本剤投与後にこれらの症状等が認められた場合には、本剤の投与中止や他の治療法への切り替え等を考慮すること。
重要な基本的注意
重要な基本的注意本剤と選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤、ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ剤等のセロトニン作動薬との併用により、セロトニン症候群があらわれるおそれがある。本剤投与前にこれらの薬剤を投与している可能性がある場合は、低用量からの投与開始を考慮するなど、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること(「相互作用」の項参照)。
重要な基本的注意
重要な基本的注意本剤による効果が認められない場合、チトクロームb5還元酵素欠損症又はスルフヘモグロビン血症等の可能性が考えられるため、他の治療法への切り替えを考慮すること。

相互作用

相互作用の概略
相互作用の概略の説明本剤はチトクロームP450(1A2、2B6、2C9、2C19)を阻害する作用がある。

併用注意

(併用に注意すること)
薬剤名等 
選択的セロトニン再取り込み阻害剤
  フルボキサミンマレイン酸塩、パロキセチン塩酸塩水和物、セルトラリン塩酸塩、エスシタロプラムシュウ酸塩等
臨床症状・措置方法
セロトニン症候群があらわれるおそれがある。
機序・危険因子
本剤のモノアミン酸化酵素阻害作用によりセロトニン作用が増強される。
薬剤名等 
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤
  ミルナシプラン塩酸塩、デュロキセチン塩酸塩等
臨床症状・措置方法
セロトニン症候群があらわれるおそれがある。
機序・危険因子
本剤のモノアミン酸化酵素阻害作用によりセロトニン作用が増強される。
薬剤名等 
三環系抗うつ剤
  アミトリプチリン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩等
臨床症状・措置方法
セロトニン症候群があらわれるおそれがある。
機序・危険因子
本剤のモノアミン酸化酵素阻害作用によりセロトニン作用が増強される。
薬剤名等 
ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ剤
  ミルタザピン
臨床症状・措置方法
セロトニン症候群があらわれるおそれがある。
機序・危険因子
本剤のモノアミン酸化酵素阻害作用によりセロトニン作用が増強される。

副作用

副作用等発現状況の概要
副作用の概要
副作用の概要本剤は副作用発現頻度が明確となる臨床試験を実施していない。
重大な副作用
ショック、アナフィラキシー
頻度
頻度不明注)
重大な副作用
重大な副作用ショック、アナフィラキシーがあらわれるおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
メトヘモグロビン血症の増悪、溶血性貧血
頻度
頻度不明注)
重大な副作用
重大な副作用メトヘモグロビン血症の増悪や溶血性貧血が認められた場合、投与量が過剰となっているおそれがある。異常が認められた場合には、投与中止や他の治療法への切り替え等、適切な処置を行うこと。
腎不全
頻度
頻度不明注)
重大な副作用
重大な副作用腎不全等の腎機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
その他の副作用
下記の副作用があらわれることがあるので、異常が認められた場合には必要に応じ投与を中止するなど適切な処置を行うこと。精神神経系
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用錯乱状態、激越、浮動性めまい、頭痛、不安、振戦、失語症
過敏症
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用蕁麻疹
消化器
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用腹痛、悪心、嘔吐、変色便(青緑色)
循環器
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用胸痛、不整脈、頻脈、高血圧、低血圧
呼吸器
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用呼吸困難、頻呼吸、低酸素症
腎臓・泌尿器
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用排尿困難、腎機能障害、着色尿(青緑色)
肝臓
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用高ビリルビン血症
血液
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用ヘモグロビン減少
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用散瞳
投与部位(適用部位)
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用注射部位の局所組織壊死
その他
頻度
頻度不明注)
その他の副作用
その他の副作用発熱、発汗、皮膚変色(青色)
注)海外において認められている副作用のため頻度不明。

高齢者への投与

高齢者への投与
高齢者への投与一般的に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を十分に観察しながら投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[適応外であるが、羊膜内投与で胎児の小腸閉鎖症、死亡が報告されている1,2)。また、動物実験(マウス)で催奇形性及び胎児の死亡増加が報告されている3)。]
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦、産婦、授乳婦等への投与授乳婦への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。[授乳中の投与に関する安全性は確立されていない。]

小児等への投与

小児等への投与
小児等への投与新生児及び3ヵ月以下の乳児では本剤によりメトヘモグロビン血症の増悪や溶血を起こしやすいため、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。繰り返し投与を行う場合は、特に注意すること。

臨床検査結果に及ぼす影響

本剤の投与により、パルスオキシメーターによる血中酸素飽和度の測定において、血中酸素飽和度が見かけ上低値を示すことがあるので注意すること。

過量投与

症状
過量投与
過量投与メトヘモグロビン血症を誘発し、チアノーゼ、呼吸困難、溶血性貧血等の症状があらわれることがある。
処置
過量投与
過量投与酸素吸入、輸血等の適切な処置を行うこと。なお、重度の溶血性貧血の場合は血液透析等を考慮すること。

適用上の注意

1.投与経路
本剤は静脈内注射にのみ使用すること。
2.開封時
メチルチオニニウム塩化物が析出する場合があるので、体温付近の温度で約3分間振とうし溶解後使用する。
アンプルカット時の異物混入を避けるため、エタノール消毒綿等で清拭しカットすること。
3.調製時
本剤の有効成分であるメチルチオニニウム塩化物は、塩化ナトリウムにより溶解度が低下するため生理食塩液と混合しないこと(希釈方法については「用法及び用量に関連する使用上の注意」の項参照)。
調製後は速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存を必要とする場合でも、室温保存では6時間以内に使用すること。
4.投与時
血管外に本剤が漏出した場合に、注射部位に皮膚壊死等が起こる可能性があるため、薬液が血管外に漏れないよう慎重に投与すること。

その他の注意

その他の注意
その他の注意細菌及び細胞を用いたin vitro 試験で、遺伝子突然変異及び染色体異常の誘発が認められている4〜7)
その他の注意
その他の注意動物実験(マウス)で、小腸の腺癌と腺腫及び腺癌の発生頻度、並びに悪性リンパ腫の発生頻度の増加傾向が認められている。また、動物実験(ラット)で、膵島細胞の腺腫と腺腫及び腺癌の発生頻度の増加が認められている7)
その他の注意
その他の注意動物実験(マウス)及びin vitro 試験(ヒト)で精子の運動性低下が認められている7,8)

薬物動態

1.血漿中濃度9)9)
健康成人にメチルチオニニウム塩化物水和物を1mg/kgの用量で約5分間かけて静脈内注射した場合の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは、次のとおりであった。  (外国人データ)

メチルチオニニウム塩化物水和物1mg/kg単回静脈内注射時の血漿中濃度推移


(表1参照)
2.血漿蛋白結合率10)10)
In vitro でのヒト血漿蛋白結合率は94%であった(平衡透析法)。
3.排泄11)11)
健康成人7例にメチルチオニニウム塩化物水和物100mgを単回静脈内注射した結果、投与後24時間までのメチルチオニニウム塩化物(還元型を含む)の尿中排泄率は28.6%であった。  (外国人データ)

薬物動態の表

投与量nt1/2(hr)AUClast(ng・hr/mL)
1mg/kg1217.53069.4
算術平均値

薬効薬理

1.作用機序
赤血球において、NADPH還元酵素存在下でメチルチオニニウム塩化物(メチレンブルー)より生成したロイコメチレンブルーが、メトヘモグロビンをヘモグロビンに還元して、メトヘモグロビン血症を改善する12,13)12,13)。
2.病態モデルにおける作用
メトヘモグロビン血症を誘発させたイヌにメチルチオニニウム塩化物を静脈内注射すると、血中メトヘモグロビン濃度の低下、あるいは正常化が認められた14〜17)14〜17)。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名:
メチルチオニニウム塩化物水和物
(Methylthioninium Hydrate)
2.化学名:
3,7-Bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium hydrate
3.分子式:
C16H18ClN3S・xH2O16H18ClN3S・xH2O
4.分子量:
319.85(脱水物として)
5.構造式:
6.性状:
暗青色の結晶又は結晶性の粉末、赤銅色又は青銅色の光沢を有する暗青色の結晶又は結晶性の粉末、緑色の結晶又は結晶性の粉末、もしくは赤銅色又は青銅色の光沢を有する緑色の結晶又は結晶性の粉末である。メタノールにやや溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けにくく、水及びアセトニトリルに溶けにくく、ジクロロメタンに極めて溶けにくく、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルにほとんど溶けない。
7.分配係数:
0.06(pH7.4、1-オクタノール/リン酸緩衝生理食塩水)
8.
注)本剤はメチルチオニニウム塩化物水和物を三水和物として50.0mg含む。

取扱い上の注意

取扱い上の注意
取扱い上の注意本品は、「ワンポイントカットアンプル」を使用しているので、アンプル枝部のマークを上にして、反対方向に折りとること。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
国内での使用経験が極めて限られていることから、製造販売後に本剤が投与された全症例を対象に使用成績調査を実施し、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

メチレンブルー静注50mg「第一三共」  (10mL)  1アンプル

主要文献及び文献請求先

Kidd SA, al.:Prenat Diagn. 1996;16(1):39-47
van JG, al.:Br Gynaecol. 1992;99(2):141-143
Tiboni GM, al.:Teratology 2001;64(4):213-220
社内資料:本剤の細菌を用いた復帰突然変異試験
社内資料:メチレンブルー試薬(Methylene Officinal)の細菌を用いた復帰突然変異試験
社内資料:メチレンブルー試薬(Methylene Aesar)の細菌を用いた復帰突然変異試験
National Program.:2008 May. No.:NTP TR540. No.:08-4429
Coddington CC, al.:Fertil Steril. 1989;51(3):480-485
社内資料:メチレンブルー注射剤USP品を健康成人に単回静脈内投与したときの安全性、忍容性及び薬物動態を評価する第I相試験
社内資料:本剤とメチレンブルー注射剤USP品のヒト血漿蛋白結合試験
Peter C, al.:Eur Pharmacol. 2000;56(3):247-250
田勢長一郎:救急医学 1993;17:74-75
Umbreit J.:Am Hematol. 2007;82(2):134-144
Marrs TC, al.:Hum Toxicol. 1989;8(5):359-364
Kiese M, al.:Eur Pharmacol. 1972;4(2):115-118
Toothill C.:Br Anaesth. 1967;39(5):405-412
Wray JD.:J Pract. 2008;49(4):211-215

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

問い合わせ先主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

第一三共株式会社 製品情報センター
〒103-8426 東京都中央区日本橋本町3-5-1
TEL:0120-189-132

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
第一三共株式会社
東京都中央区日本橋本町3-5-1

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
3929412A1025 メチレンブルー静注50mg「第一三共」 メチルチオニニウム塩化物水和物 50mg10mL1管 120382

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