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薬剤師ネクスト経営塾

ノイアップ注25

作成又は改訂年月

** 2015年5月改訂 (第13版)
* 2014年6月改訂 (第12版)

日本標準商品分類番号

873399

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月(最新)
2006年9月
効能又は効果追加承認年月(最新)
1998年11月
国際誕生年月
1994年4月

薬効分類名

遺伝子組換えヒトG-CSF誘導体製剤

承認等

販売名

ノイアップ注25

販売名コード

3399407D4021

承認・許可番号

承認番号
21000AMZ00119
商標名
Neu-up Inj. 25

薬価基準収載年月

1998年6月

販売開始年月

1998年11月

貯法・使用期限等

貯 法
使用期限等10℃以下、遮光。
添付溶解液は凍結を避けること。
使用期限
使用期限等容器および外箱に記載

基準名

日本薬局方
基準名注射用ナルトグラスチム(遺伝子組換え)

規制区分

**処方箋医薬品
説明事項※注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

組成ノイアップ注25は、1瓶中に次の成分を含有する、用時溶解して用いる注射製剤である。溶解液としてノイアップ注25には日局生理食塩液1管0.5mLを添付している。
有効成分
組成日局ナルトグラスチム(遺伝子組換え)25μg
添加物
組成日局乳糖水和物 5mg、日局ポリソルベート80 2.5μg、リン酸、日局リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、pH調節剤

性状

外 観
性状白色の塊又は粉末(凍結乾燥製剤)
規格pH域(添付溶解液による溶解時)
性状4.0〜5.5
浸透圧比(添付溶解液による溶解時)
性状約1

販売名

ノイアップ注50

販売名コード

3399407D1022

承認・許可番号

承認番号
20600AMZ00940
商標名
Neu-up Inj. 50

薬価基準収載年月

1994年5月

販売開始年月

1994年5月

貯法・使用期限等

貯 法
使用期限等10℃以下、遮光。
添付溶解液は凍結を避けること。
使用期限
使用期限等容器および外箱に記載

基準名

日本薬局方
基準名注射用ナルトグラスチム(遺伝子組換え)

規制区分

**処方箋医薬品
説明事項※注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

組成ノイアップ注50は、1瓶中に次の成分を含有する、用時溶解して用いる注射製剤である。溶解液としてノイアップ注50には日局生理食塩液1管1mLを添付している。
有効成分
組成日局ナルトグラスチム(遺伝子組換え)50μg
添加物
組成日局乳糖水和物 10mg、日局ポリソルベート80 5μg、リン酸、日局リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、pH調節剤

性状

外 観
性状白色の塊又は粉末(凍結乾燥製剤)
規格pH域(添付溶解液による溶解時)
性状4.0〜5.5
浸透圧比(添付溶解液による溶解時)
性状約1

販売名

ノイアップ注100

販売名コード

3399407D2029

承認・許可番号

承認番号
20600AMZ00941
商標名
Neu-up Inj. 100

薬価基準収載年月

1994年5月

販売開始年月

1994年5月

貯法・使用期限等

貯 法
使用期限等10℃以下、遮光。
添付溶解液は凍結を避けること。
使用期限
使用期限等容器および外箱に記載

基準名

日本薬局方
基準名注射用ナルトグラスチム(遺伝子組換え)

規制区分

**処方箋医薬品
説明事項※注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

組成ノイアップ注100は、1瓶中に次の成分を含有する、用時溶解して用いる注射製剤である。溶解液としてノイアップ注100には日局生理食塩液1管1mLを添付している。
有効成分
組成日局ナルトグラスチム(遺伝子組換え)100μg
添加物
組成日局乳糖水和物 20mg、日局ポリソルベート80 10μg、リン酸、日局リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、pH調節剤

性状

外 観
性状白色の塊又は粉末(凍結乾燥製剤)
規格pH域(添付溶解液による溶解時)
性状4.0〜5.5
浸透圧比(添付溶解液による溶解時)
性状約1

販売名

ノイアップ注250

販売名コード

3399407D3025

承認・許可番号

承認番号
20600AMZ00942
商標名
Neu-up Inj. 250

薬価基準収載年月

1994年5月

販売開始年月

1994年5月

貯法・使用期限等

貯 法
使用期限等10℃以下、遮光。
添付溶解液は凍結を避けること。
使用期限
使用期限等容器および外箱に記載

基準名

日本薬局方
基準名注射用ナルトグラスチム(遺伝子組換え)

規制区分

**処方箋医薬品
説明事項※注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

組成ノイアップ注250は、1瓶中に次の成分を含有する、用時溶解して用いる注射製剤である。溶解液としてノイアップ注250には日局注射用水1管1mLを添付している。
有効成分
組成日局ナルトグラスチム(遺伝子組換え)250μg
添加物
組成日局乳糖水和物 50mg、日局ポリソルベート80 25μg、リン酸、日局リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、pH調節剤

性状

外 観
性状白色の塊又は粉末(凍結乾燥製剤)
規格pH域(添付溶解液による溶解時)
性状4.0〜5.5
浸透圧比(添付溶解液による溶解時)
性状約0.5

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分又は他の顆粒球コロニー形成刺激因子製剤に過敏症の患者
骨髄中の芽球が十分減少していない骨髄性白血病患者及び末梢血液中に芽球の認められる骨髄性白血病患者
[芽球が増加することがある。]

効能又は効果

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.がん化学療法による好中球減少症
胚細胞腫瘍で卵巣腫瘍に該当するものは、未熟奇形腫、未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫瘍等である。
その他のがん腫(急性骨髄性白血病は除く)に対する用法・用量における同一のがん化学療法とは、抗悪性腫瘍薬の種類及びその用量も同一の化学療法レジメンである。
本剤の投与により、好中球数が最低値を示す時期を経過後5,000/mm33に達した場合は投与を中止するが、好中球数が2,000/mm33以上に回復し、感染症が疑われるような症状がなく、本剤に対する反応性から患者の安全が確保できると判断した場合には、本剤の減量あるいは中止を検討すること。

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
薬物過敏症の既往歴のある患者
アレルギー素因のある患者
肝・腎・心肺機能に高度な障害のある患者
[投与経験が少なく安全性が確立していない。]
小児

重要な基本的注意

本剤の投与は好中球減少症患者に限定すること。
本剤投与中は定期的に血液検査を行い、必要以上に好中球(白血球)が増加しないよう十分注意すること。必要以上の増加が認められた場合は、減量、休薬等の適切な処置をとること。
アナフィラキシー等が起こることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、過敏症等の反応を予測するために、使用に際しては十分な問診を行うとともに、あらかじめ本剤による皮膚反応試験を行うことが望ましい。
骨髄移植症例のうち原疾患が骨髄性白血病の患者では本剤の使用に先立ち、採取細胞についてin vitro試験により、本剤刺激による白血病細胞の増加の有無を確認することが望ましい。
また、定期的に血液検査及び骨髄検査を行い、芽球の増加が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。
がん化学療法による好中球減少症患者に対しては、がん化学療法剤の投与前24時間以内及び投与終了後24時間以内の本剤の投与は避けること。
本剤を小児再生不良性貧血に伴う好中球減少症及び先天性好中球減少症患者に対して自己投与させる場合、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。
自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、溶解時や投与する際の操作方法を指導すること。適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、直ちに連絡するよう注意を与えること。
使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの注射針及び注射器を廃棄する容器を提供することが望ましい。

副作用

副作用等発現状況の概要
承認時及び2000年3月までの使用成績調査と特別調査注1)注1)において、4,597例中、副作用及び臨床検査値異常の発現例は327例(発現率7.1%)で、536件であった。
主な副作用はLDH上昇100件(2.2%)、ALP上昇70件(1.5%)、ALT(GPT)上昇39件(0.8%)、AST(GOT)上昇38件(0.8%)、腰痛29件(0.6%)、発熱27件(0.6%)、骨痛14件(0.3%)、背部痛5件(0.1%)等であった。
使用成績調査及び特別調査注1)注1)の3,998例のうち小児患者(15歳未満)272例中、副作用が報告されたのは11例(4.0%)で、主な副作用はLDH上昇3件(1.1%)、骨痛2件(0.7%)等であった。(再審査終了時)
注1)本剤の効能・効果及び用法・用量の一部変更承認に伴い実施した調査(調査期間:1999年10月〜2001年3月)
重大な副作用
1.ショック
ショック(頻度不明)を起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2.間質性肺炎
間質性肺炎(0.1%)が発現又は増悪することがあるので、観察を十分に行い、発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸部X線検査異常等が認められた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
3.急性呼吸窮迫症候群
急性呼吸窮迫症候群(0.02%)が発現することがあるので、観察を十分に行い、急速に進行する呼吸困難、低酸素血症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部X線異常等が認められた場合には本剤の投与を中止し、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。
4.*毛細血管漏出症候群
他の顆粒球コロニー形成刺激因子製剤で、毛細血管漏出症候群があらわれるとの報告があるので、観察を十分に行い、低血圧、低アルブミン血症、浮腫、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
その他の副作用
詳細
詳細次のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
筋・骨格
頻度
0.1〜5%未満
詳細
詳細腰痛、骨痛、胸痛、背部痛
筋・骨格
頻度
0.1%未満
詳細
詳細筋肉痛
循環器
頻度
0.1%未満
詳細
詳細血圧低下
肝 臓
頻度
0.1〜5%未満
詳細
詳細肝機能障害〔AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、ビリルビン上昇等〕
皮 膚
頻度
0.1〜5%未満
詳細
詳細発疹
皮 膚
頻度
0.1%未満
詳細
詳細そう痒感、紅斑
皮 膚
頻度
頻度不明
詳細
詳細好中球浸潤・有痛性紅斑・発熱を伴う皮膚障害(Sweet症候群等)
消化器
頻度
0.1%未満
詳細
詳細食欲不振、悪心、嘔吐
その他
頻度
0.1〜5%未満
詳細
詳細LDH上昇、ALP上昇、発熱、クレアチニン上昇、CRP上昇
その他
頻度
0.1%未満
詳細
詳細頭痛、全身けん怠感、咽頭痛

高齢者への投与

高齢者への投与
高齢者への投与高齢者では生理機能が低下していることが多いので、本剤の投与に際しては、好中球数(白血球数)の測定を頻回に行い、過剰の増加(目安として好中球数5,000/mm3以上)を避けるよう必要により投与期間を適宜調節するなど、慎重に行うこと。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児に対する安全性は確立していないので投与しないことが望ましい。[使用経験が少ない。]
小児に投与する場合には、観察を十分に行い、慎重に投与すること。

適用上の注意

1.投与時
静脈内投与の場合はできるだけ投与速度を遅くすること。
2.調製時
本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと。
本剤の投与に際しては、添付の溶解液(日局生理食塩液又は日局注射用水)で溶解して用いる。
添付溶解液は、ワンポイントカットアンプルであるが、アンプルのカット部分をエタノール綿等で清拭してから、カットすることが望ましい。
3.その他
使用後のバイアル中の薬剤残液は廃棄すること。

その他の注意

顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与した再生不良性貧血及び先天性好中球減少症患者において、骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病へ移行したとの報告がある。
顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与した再生不良性貧血、骨髄異形成症候群及び先天性好中球減少症患者において、染色体異常が認められたとの報告がある。
顆粒球コロニー形成刺激因子が、数種のヒト膀胱癌細胞株及びヒト骨肉腫細胞株に対しin vitroあるいはin vivoで増殖促進傾向を示したとの報告がある。

薬物動態

1.血中濃度1)1)
(1)皮下投与
健常成人3名に本剤1.0μg/kg単回皮下投与した場合の血漿中濃度の推移及び薬物動態パラメータは下図と表のとおりであった。(薬物動態の表1参照)
(2)静脈内投与
健常成人3名に本剤1.0μg/kg単回静脈内投与した場合の血漿中濃度の推移及び薬物動態パラメータは下図と表のとおりであった。(薬物動態の表2参照)
2.分 布
(1)参考(動物実験)2)2)
ラットに125125Iで標識した本剤50μg/kgを静脈内若しくは皮下投与すると総放射能は速やかに全身に分布し、静脈内投与では血漿>腎臓>肝臓>肺>下垂体>骨髄>副腎>心臓>膵臓の順に、皮下投与では腎臓>血漿>骨髄>肺>肝臓>膵臓>心臓>脾臓>副腎の順に分布した。脳にはほとんど分布しなかった。
3.代 謝
(1)参考(動物でのin vitro試験)in vitro試験)3)3)
ラットの肝臓、腎臓及び骨髄のホモジネートを用い、本剤の代謝物を検討したところ肝臓及び腎臓ホモジネートでは、未変化体及び推定分子量12.7〜19.6kDaの代謝物が検出され、骨髄では推定分子量17.4kDa以外の5つの代謝物が検出され、更に推定分子量9.2及び10.9kDaの代謝物も検出された。以上より肝臓及び腎臓ではリソゾーム酵素が、骨髄では更にpH7.5で働く蛋白分解酵素も本剤の代謝に関与していることが推定された。
4.排 泄1)1)
健常成人に本剤1.0μg/kgを静脈内単回投与したとき、また0.5μg/kg、1.0μg/kgを皮下単回投与したとき、いずれも24時間までの経時的蓄尿中の尿中濃度は検出限界以下であった。
5.血漿中での安定性
(1)参考(in vitro試験)in vitro試験)4)4)
健常成人の血漿に本剤あるいは天然型hG-CSF(糖鎖非結合)を10ng/mLとなるように添加し、37℃でインキュベートしたところ、8時間後の残存率は本剤では90%以上であったのに対し天然型hG-CSF(糖鎖非結合)では20%以下で、本剤の血漿中での安定性が確認された。

薬物動態の表

Tmax (hr)Cmax (ng/mL)T1/2AUC0〜∞CL (L/hr/kg)Vd (L/kg)
4.0±2.01.52±0.588.96±1.3312.7±4.780.085±0.0300.728±0.235
(mean±S.D.)
Cmax (ng/mL)T1/2AUC0〜∞CL (L/hr/kg)Vd (L/kg)
>15.61.26±0.0233.32±2.600.030±0.0020.062±0.003
(mean±S.D.)

臨床成績

1.骨髄移植時の好中球数の増加促進5)〜7)5)〜7)
二重盲検比較試験を含む臨床試験において、本剤の承認用量(成人、小児とも8μg/kg/日・静脈内投与)では自家骨髄移植に対しては80.0%(20/25)、同種骨髄移植に対しては76.7%(33/43)の有効率を示した。また、プラセボを対照とした二重盲検比較試験における本剤投与群とプラセボ投与群の有効率はそれぞれ75.0%(21/28)、29.0%(9/31)であり、本剤の有用性が確認された。
2.がん化学療法による好中球減少症8)〜14)注1)8)〜14)注1)
本剤の承認用量(成人、小児とも1μg/kg/日・皮下投与、小児は皮下投与困難な場合2μg/kg/日・静脈内投与)による癌腫別の有効率は、悪性リンパ腫92.7%(51/55)、肺癌89.5%(17/19)、卵巣癌100.0%(15/15)、睾丸腫瘍85.7%(6/7)、神経芽細胞腫68.2%(15/22)、横紋筋肉腫100.0%(11/11)、小児急性リンパ性白血病72.2%(13/18)であった。なお、非ホジキンリンパ腫を対象にプラセボを対照薬とした二重盲検比較試験における有効率は本剤投与群96.3%(26/27)、プラセボ投与群7.7%(2/26)であり、本剤の有用性が確認されている。
注1)「用法・用量」一部変更前の臨床成績を提示
3.小児再生不良性貧血及び先天性・特発性好中球減少症15)15)
小児再生不良性貧血に対する臨床評価は漸増法で検討され、承認用量(4μg/kg/日・皮下投与あるいは8μg/kg/日・静脈内投与)による有効率は57.1%(12/21)であった。また、先天性・特発性好中球減少症に対する臨床評価も漸増法で検討され、承認用量(成人、小児とも2μg/kg/日・皮下投与あるいは4μg/kg/日・静脈内投与)による有効率は82.6%(19/23)であった。

薬効薬理

1.顆粒球系前駆細胞の分化・増殖促進作用16)16)
ヒト及びマウス骨髄細胞を用いて、コロニー形成試験及び33H-チミジン取り込みを指標とした細胞増殖試験で、本剤が好中球への分化・増殖を選択的に促進することが認められた。なお、天然型hG-CSF(糖鎖非結合)と比較して本剤の比活性は約3倍高かった。
2.末梢血好中球数の増加作用17)〜19)17)〜19)
サル、ラット、マウスにおいて末梢血好中球数を増加させる作用が認められ、また抗癌剤投与あるいは放射線照射による白血球減少マウスにおいて、用量依存的に好中球数の回復を促進した。更に、骨髄移植後の回復促進にも併用効果を示した。
3.好中球の活性化と貪食殺菌能の亢進20)〜22)20)〜22)
本剤を投与したマウス又はラットから採取した好中球は、非特異的刺激剤あるいは生菌刺激による活性酸素の産生能が亢進した。また、マウス好中球における貪食殺菌能の亢進も認められた。
4.作用機序23)23)
好中球前駆細胞に本剤が選択的に作用するとともに、ヒト好中球に対する受容体結合試験では、本剤は好中球に存在する受容体に特異的に結合することが確認された。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名
ナルトグラスチム(遺伝子組換え)Nartograstim(Genetical Recombination)(JAN)
2.本 質
遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子の類縁体で、N末端にメチオニンが結合し、1、3、4、5及び17番目のトレオニン、ロイシン、グリシン、プロリン及びシステイン残基がそれぞれアラニン、トレオニン、チロシン、アルギニン及びセリン残基に置換されている。本品は175個のアミノ酸残基(C850850H13441344N226226O245245S88:分子量18905.65)からなるタンパク質である。本品は水溶液である。
3.性 状
無色澄明の液である。

包装

ノイアップ注25:1瓶(溶解液1管添付)
ノイアップ注50:1瓶(溶解液1管添付)
ノイアップ注100:1瓶(溶解液1管添付)
ノイアップ注250:1瓶(溶解液1管添付)

主要文献及び文献請求先

鈴木啓二 他:臨床医薬 7:1947-1971, 1991.
原 隆 他:薬物動態 6:839-861, 1991.
原 隆 他:薬物動態 11:369-374, 1996.
Kuwabara T, al:J. Pharmacobio-Dyn. 15:121-129, 1992.
正岡 徹 他:今日の移植 4:651-658, 1991.
矢部普正 他:今日の移植 5:185-189, 1992.
加藤俊一 他:今日の移植 5:73-78, 1992.
小川一誠 他:臨床医薬 7:1973-1987, 1991.
小川一誠 他:臨床医薬 7:2383-2397, 1991.
杉浦孝彦 他:BIOTHERAPY6:85-94, 1992.
阿曽佳郎 他:泌尿器外科 4:1327-1338, 1991.
野田起一郎 他:日本癌治療学会誌 27:1062-1072, 1992.
櫻井 實 他:臨床血液 34:119-127, 1993.
小川一誠 他:BIOTHERAPY6:95-103, 1992.
櫻井 實 他:臨床血液 34:111-118, 1993.
Okabe M, al:Blood75:1788-1793, 1990.
Okabe M, al:薬理と治療 19:2169-2179, 1991.
岡部正実 他:薬理と治療 19:2755-2766, 1991.
岡部正実 他:薬理と治療 19:2743-2754, 1991.
Okabe M, al:薬理と治療 19:2181-2192, 1991.
吉竹裕子 他:Jpn. J. Antibiotics45:112-120, 1992.
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文献請求先

問い合わせ先 株式会社ヤクルト本社 医薬安全性情報部
医薬学術部 くすり相談室
〒104-0061 東京都中央区銀座7-16-21 銀座木挽ビル
電話:0120-589601
FAX:03-3544-8081

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
株式会社ヤクルト本社
〒104-0061 東京都中央区銀座7-16-21 銀座木挽ビル

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
3399407D1022 ノイアップ注50 ナルトグラスチム(遺伝子組換え) 50μg1瓶(溶解液付) 7252
3399407D2029 ノイアップ注100 ナルトグラスチム(遺伝子組換え) 100μg1瓶(溶解液付) 14396
3399407D3025 ノイアップ注250 ナルトグラスチム(遺伝子組換え) 250μg1瓶(溶解液付) 23800
3399407D4021 ノイアップ注25 ナルトグラスチム(遺伝子組換え) 25μg1瓶(溶解液付) 3937

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