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薬剤師ネクスト経営塾

コンプラビン配合錠

作成又は改訂年月

**2016年3月改訂(第6版)
*2015年4月改訂

日本標準商品分類番号

873399

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2008年8月

薬効分類名

承認等

販売名

コンプラビン配合錠

販売名コード

3399101F1021

承認・許可番号

承認番号
22500AMX01824
商標名
ComPlavin

薬価基準収載年月

2013年11月

販売開始年月

2013年12月

貯法・使用期限等

貯  法
使用期限等室温保存(アルミピロー開封後は湿気を避けて保存のこと)
使用期限
使用期限等外箱に記載

規制区分

処方箋医薬品
説明事項注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分(1錠中)
組成クロピドグレル75mg(日局クロピドグレル硫酸塩として97.88mg)
日局アスピリン100mg
添加物
組成無水乳糖、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、結晶セルロース、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ジメチルポリシロキサン、二酸化ケイ素、カルナウバロウ、トウモロコシデンプン、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、メタクリル酸コポリマーLD、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、クエン酸トリエチル

性状

色・剤形
性状白色〜微黄白色・フィルムコーティング錠
外形
性状
 
 
直径
性状11mm
厚さ
性状6mm
重量
性状約540mg
本体表示
性状コンプラビン

一般的名称

クロピドグレル硫酸塩/アスピリン配合錠

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
出血している患者(血友病、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等)[出血を助長するおそれがある。]
出血傾向のある患者[血小板機能異常が起こることがあるため、出血傾向を助長するおそれがある。]
本剤の成分又はサリチル酸系製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
消化性潰瘍のある患者[プロスタグランジン生合成抑制作用により、胃の血流量が減少し、消化性潰瘍を悪化させることがある。(ただし、「1.慎重投与」の項参照)]
アスピリン喘息(非ステロイド性消炎鎮痛剤等による喘息発作の誘発)又はその既往歴のある患者[重篤なアスピリン喘息発作を誘発させることがある。]
出産予定日12週以内の妊婦[「6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]

効能又は効果

クロピドグレル75mg(維持量)とアスピリン100mgの併用による治療が適切と判断される場合に、本剤を使用することができる。なお、患者の状態を十分に考慮した上で、本剤の投与が適切であるか慎重に判断すること。
PCIが適用予定の虚血性心疾患患者への投与は可能である。冠動脈造影により保存的治療あるいは冠動脈バイパス術が選択され、PCIを適用しない場合には以降の投与は控えること。

用法及び用量

通常、成人には、1日1回1錠(クロピドグレルとして75mg及びアスピリンとして100mg)を経口投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

クロピドグレルのローディングドーズ投与(投与開始日に300mgを投与すること)には本剤を用いず、クロピドグレル硫酸塩(クロピドグレルとして75mg)単剤を用いること。なお、PCI施行の4日以上前からクロピドグレルを投与されている場合、ローディングドーズ投与は必須ではない。
ステント留置患者への本剤投与時には該当医療機器の添付文書を必ず参照すること。なお、原則として本剤の投与終了後は単剤の抗血小板剤に切り替えること。
空腹時の投与は避けることが望ましい。

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.吸収
(1)生物学的同等性
健康成人男性(55名)に本剤(クロピドグレル硫酸塩(クロピドグレル75mg)/アスピリン100mg)1錠又はクロピドグレル硫酸塩錠(クロピドグレル75mg)1錠とアスピリン腸溶錠100mg1錠を絶食下でクロスオーバー法により単回経口投与した時のクロピドグレル未変化体及びアスピリン未変化体の血漿中濃度推移は次図のとおりであった。



また、その時のクロピドグレル、アスピリン及びそれぞれの代謝物の薬物動態パラメータは次表のとおりであった。

さらに、健康成人男性(96名)に本剤(クロピドグレル硫酸塩(クロピドグレル75mg)/アスピリン100mg)1錠又はクロピドグレル硫酸塩錠(クロピドグレル75mg)1錠とアスピリン腸溶錠100mg1錠を絶食下で4期クロスオーバー法により単回経口投与した時のアスピリン未変化体の血漿中濃度推移は次図のとおりであった。



また、その時のアスピリン未変化体の薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
(2)食事の影響
健康成人男性(18名)に本剤1錠を絶食下又は食後に単回経口投与し、クロピドグレル及びアスピリンの吸収に与える食事の影響をクロスオーバー法で検討した時のクロピドグレル及びアスピリンの薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
2.代謝
(1)**クロピドグレル
クロピドグレル硫酸塩は吸収された後、肝臓で主に2つの経路で代謝される。すなわち、1)エステラーゼにより非活性代謝物であるSR26334(主代謝物)を生成する経路と、2)薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)による酸化型代謝物を生成する経路である。後者の経路を経由して、活性代謝物H4が生成される7)7)。
クロピドグレルの肝酸化型代謝に関与するチトクロームP450分子種は主にCYP2C19であり、その他にCYP1A2、CYP2B6、CYP3A4等が関与する8, 98, 9, 10), 10)。また、SR26334はCYP2C9を阻害し、グルクロン酸抱合体はCYP2C8を阻害する1111, 12), 12)(in vitro)。
(2)アスピリン
アスピリンは、腸管での吸収過程及び生体内(主として肝臓)でサリチル酸に加水分解される。サリチル酸は更に生体内でグリシン抱合及びグルクロン酸抱合を受け、また、ごく一部は水酸化を受けゲンチジン酸に代謝される。
3.分布
(1)クロピドグレル:参考(動物実験)
ラットに1414C-4-クロピドグレル硫酸塩(クロピドグレルとして5.0mg/kg)を単回経口投与した場合、放射能濃度は、大部分の臓器において投与0.25〜2時間後に最高値に達した。放射能濃度は、消化管壁・肝臓の順に高く、また脳、脊髄及び骨格筋では低かった13)13)。また、反復投与による各臓器への蓄積性は認められていない14)14)。
(2)アスピリン
アスピリンの代謝物であるサリチル酸は、全身の組織及び体液中に広く分布する。
4.排泄
(1)クロピドグレル:参考(海外データ)
健康成人に1414C-4-クロピドグレル硫酸塩(クロピドグレルとして75mg)を単回経口投与した場合、投与5日後までの放射能の累積排泄率は投与放射能の約92%に達し、尿中には約41%、糞中には約51%が排泄された15)15)。
(2)アスピリン
経口投与後、投与量の大部分がサリチル酸及びその抱合体として尿中に排泄される。
5.肝機能障害患者での体内動態
(1)クロピドグレル:参考(海外データ)
肝硬変患者と健康成人にクロピドグレル硫酸塩(クロピドグレルとして75mg/日)を10日間反復経口投与した結果、未変化体のCmaxが肝硬変患者において健康成人に比較して大きく上昇し、肝機能の低下によるクロピドグレル硫酸塩の代謝への影響が示唆された。SR26334の薬物動態パラメータには差が認められなかった16)16)。
6.腎機能障害患者での体内動態
(1)クロピドグレル:参考(海外データ)
慢性腎不全患者をクレアチニンクリアランスにより重度(5〜15mL/分)と中等度(30〜60mL/分)の2グループに分け、クロピドグレル硫酸塩(クロピドグレルとして75mg/日)を8日間反復経口投与した結果、重度慢性腎不全患者において中等度慢性腎不全患者に比べSR26334のAUCは低かった17)17)。
7.**CYP2C19遺伝子多型がクロピドグレルの薬物動態に及ぼす影響
健康成人をCYP2C19の代謝能に応じて3群(各群9例)に分け、クロピドグレルとして初日に300mg、その後75mg/日を6日間投与する試験を実施した。CYP2C19の2つの遺伝子多型(CYP2C19 *2CYP2C19 *3)についていずれかをホモ接合体又はいずれもヘテロ接合体としてもつ患者群(PM群)では、活性代謝物H4のAUC0-24及びCmaxが、野生型ホモ接合体群(EM群:CYP2C19 *1/*1)と比較して低下した1)CYP2C19**2CYP2C19**3)についていずれかをホモ接合体又はいずれもヘテロ接合体としてもつ患者群(PM群)では、活性代謝物H4のAUC0-240-24及びCmaxmaxが、野生型ホモ接合体群(EM群:CYP2C19**1/**1)と比較して低下した1)1)。なお、日本人におけるPMの頻度は、18〜22.5%との報告がある18)18)。
8.**薬物相互作用薬物相互作用
(1)クロピドグレル:参考(海外データ)クロピドグレル:参考(海外データ)
レパグリニド
健康成人にクロピドグレル硫酸塩(1日1回3日間、クロピドグレルとして1日目300mg、2〜3日目75mg)を投与し、1日目と3日目にレパグリニド(0.25mg)を併用した結果、レパグリニドのCmax及びAUC0-∞は、レパグリニドを単独投与したときと比較して1日目は2.5及び5.1倍、3日目は2.0及び3.9倍に増加した。また、t1/2は1.4及び1.2倍であった12)

健康成人にクロピドグレル硫酸塩(1日1回3日間、クロピドグレルとして1日目300mg、2〜3日目75mg)を投与し、1日目と3日目にレパグリニド(0.25mg)を併用した結果、レパグリニドのCmaxmax及びAUC0-∞0-∞は、レパグリニドを単独投与したときと比較して1日目は2.5及び5.1倍、3日目は2.0及び3.9倍に増加した。また、t1/21/2は1.4及び1.2倍であった12)12)。

薬物動態の表

   Cmax(ng/mL)Tmax
AUC0-t※※
t1/2z(h)
本剤クロピドグレル未変化体2.12±3.000.752.59±3.194.53±3.18
本剤クロピドグレル活性代謝物H48.92±5.110.758.83±4.690.460±0.219
本剤アスピリン未変化体809±4455.501070±3570.437±0.152
本剤アスピリンサリチル酸4820±14106.5024700±65402.25±0.625
単剤併用クロピドグレル未変化体1.98±2.750.752.88±3.865.29±4.28
単剤併用クロピドグレル活性代謝物H48.93±4.520.759.22±4.540.438±0.159
単剤併用アスピリン未変化体853±4174.501040±3660.391±0.0877
単剤併用アスピリンサリチル酸5150±14506.0025300±65602.28±0.676
(平均値±標準偏差)
※中央値
※※クロピドグレル:0〜24時間、活性代謝物H4:0〜4時間、アスピリン及びサリチル酸:0〜16時間
 Cmax(ng/mL)Tmax
AUC0-16(ng・h/mL)t1/2z(h)
本剤821±3655.001090±3520.495±0.236
単剤併用750±3554.75961±3040.471±0.496
(平均値±標準偏差)
※中央値
  Cmax(ng/mL)Tmax
AUC
クロピドグレル絶食下1.39±1.660.751.84±2.09
クロピドグレル食後1.08±0.542.502.62±1.31
アスピリン絶食下727±4834.50809±411
アスピリン食後1010±3725.501050±275
(平均値±標準偏差)
※中央値
 投与量CYP2C19遺伝子型注1)
CYP2C19遺伝子型注1)
CYP2C19遺伝子型注1)
Cmax(ng/mL)300mg
29.8±9.8819.6±4.7311.4±4.25
Cmax(ng/mL)75mg
11.1±4.677.00±3.813.90±1.36
AUC0-24(ng・hr/mL)300mg
39.9±16.825.7±6.0615.9±4.73
AUC0-24(ng・hr/mL)75mg
11.1±3.797.20±1.934.58±1.61
(mean±S.D.)
注1)EM:CYP2C19**1/**1
IM:CYP2C19**1/**2 あるいはCYP2C19**1/**3
PM:CYP2C19**2/**2CYP2C19**2/**3 あるいはCYP2C19**3/**3

臨床成績

1.国内での臨床成績
(1)急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞)
非ST上昇急性冠症候群患者を対象に、アスピリン81〜100mg/日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩(クロピドグレルとして初回量300mg、維持量75mg/日)についてチクロピジン塩酸塩200mg/日を対照薬として行われた二重盲検比較試験(799例)における有効性イベント(死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行)の発現率を解析したところ、チクロピジン塩酸塩9.52%(38/399例)に対しクロピドグレル硫酸塩10.25%(41/400例)であり、クロピドグレル硫酸塩の有効性はチクロピジン塩酸塩と同程度であることが示唆された(群間差点推定値−0.73%[両側95%信頼区間:−4.87、3.41])。一方、副作用発現率は、チクロピジン塩酸塩55.3%(219/396例)に対しクロピドグレル硫酸塩44.9%(178/396例)とクロピドグレル硫酸塩で低かった(群間差点推定値10.35%[両側95%信頼区間:3.43、17.28])。また、重大な出血、血液障害、肝機能障害及び投与中止に至った副作用の発現率の総計は、チクロピジン塩酸塩29.57%(118/399例)に対しクロピドグレル硫酸塩が24.25%(97/400例)であり、冠動脈バイパス術施行の有無を考慮した検定ではクロピドグレル硫酸塩が有意に低かった(p=0.0358)。出血性イベント(有害事象)の発現率はクロピドグレル硫酸塩で7.75%(31/400例)、チクロピジン塩酸塩で5.01%(20/399例)(Pearson’s χ22検定:p=0.1135)であり、出血性イベント(副作用)の発現率はクロピドグレル硫酸塩で2.00%(8/400例)、チクロピジン塩酸塩で2.01%(8/399例)(Pearson’s χ22検定:p=0.9960)であった。また、投与開始1〜7日目に発現した出血性イベント(有害事象)はクロピドグレル硫酸塩で3.50%(14/400例)、チクロピジン塩酸塩で3.01%(12/399例)であった。重大な出血の発現率は、チクロピジン塩酸塩における冠動脈バイパス術非施行例では2.62%(10/382例)、冠動脈バイパス術施行例では70.59%(12/17例)であったのに対し、クロピドグレル硫酸塩ではそれぞれ1.88%(7/373例)、59.26%(16/27例)であった。また、クロピドグレル硫酸塩の冠動脈バイパス術施行例における重大な出血の発現率は、冠動脈バイパス術施行前の休薬期間が7日以上の症例では3/7例(42.9%)であったのに対し、同7日未満の症例では13/20例(65.0%)であった19)19)。
(2)安定狭心症、陳旧性心筋梗塞
経皮的冠動脈形成術が適用される安定狭心症/陳旧性心筋梗塞患者を対象に、アスピリン81〜100mg/日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩(クロピドグレルとして初回量300mg、維持量75mg/日)についてチクロピジン塩酸塩200mg/日を対照薬として行われた二重盲検比較試験(931例)において12週目までの主要心イベント(全ての死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行、ステント血栓症)の累積発現率を解析したところ、チクロピジン塩酸塩9.7%(発現割合:45/465例)に対しクロピドグレル硫酸塩9.0%(発現割合:43/466例)であった(ハザード比0.945[両側95%信頼区間:0.622、1.436])。また、主要心・脳血管イベント(全ての死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行、ステント血栓症、脳卒中)の累積発現率も同様に、チクロピジン塩酸塩10.4%(発現割合:48/465例)に対しクロピドグレル硫酸塩9.0%(発現割合:43/466例)であり(ハザード比0.886[両側95%信頼区間:0.587、1.337])、クロピドグレル硫酸塩の有効性はチクロピジン塩酸塩と同程度であることが示唆された。一方、副作用発現割合は、チクロピジン塩酸塩39.8%(199/500例)に対しクロピドグレル硫酸塩20.2%(101/499例)とクロピドグレル硫酸塩で低かった。また、重大な出血、血液障害、肝機能障害及び投与中止に至った副作用を複合した指標の12週目までの累積発現率は、チクロピジン塩酸塩30.9%(発現割合:159/465例)に対しクロピドグレル硫酸塩が8.9%(発現割合:47/466例)であり、クロピドグレル硫酸塩が有意に低かった(stratified log-rank test※:p<0.0001、ハザード比0.259[両側95%信頼区間:0.187、0.359])。出血性イベントの12週目までの累積発現率はクロピドグレル硫酸塩1.3%(発現割合:6/466例)、チクロピジン塩酸塩0.9%(発現割合:4/465例)で有意な差は認められなかった(stratified log-rank test※:p=0.5292、ハザード比1.497[両側95%信頼区間:0.422、5.306])20)20)。
※:アスピリンの前治療状況を因子としたstratified log-rank test
2.海外での臨床成績
(1)CURE試験
非ST上昇急性冠症候群患者12,562例を対象とした二重盲検比較試験(CURE)で、アスピリン75〜325mg/日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩(クロピドグレルとして初回量300mg、維持量75mg/日)についてプラセボを対照に、血管性事故(心血管死、心筋梗塞及び脳卒中)発症のリスク減少効果を検討し、クロピドグレル硫酸塩は19.6%の相対リスク減少効果を有することが示された(p<0.001)。また、血管性事故(心血管死、心筋梗塞、脳卒中及び治療抵抗性虚血)発症のリスク減少効果についても、クロピドグレル硫酸塩は13.7%の相対リスク減少効果を有することが示された(p<0.001)。なお、生命を脅かす出血の発現率には両群間に差は認められなかった(p=0.1251)21)21)。

薬効薬理

1.薬理作用
クロピドグレル硫酸塩はin vitroでは血小板凝集抑制作用を発現せず、経口投与後、肝で代謝を受けて活性代謝物となり、ADP刺激による血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する22)22)。ラットではコラーゲン及び低濃度トロンビンによる血小板凝集の抑制も認められている。
クロピドグレル硫酸塩は、中大脳動脈血栓モデル(ラット)23)23)、動静脈シャントモデル(ラット)24)24)、冠状動脈周期的血流減少モデル(イヌ)25)25)、頸動脈バルーン内皮傷害モデル(ウサギ)26)26)、ステント留置動静脈シャントモデル(ウサギ)26)26)において血栓形成を抑制し、中大脳動脈脳血栓モデルでは血栓形成抑制に基づいて梗塞サイズを縮小した。頸動脈バルーン内皮傷害モデル、ステント留置動静脈シャントモデルにおける血栓形成抑制効果はアスピリンと併用したとき増強した。
2.作用機序
クロピドグレル硫酸塩の活性代謝物が、不可逆的に血小板のADP受容体サブタイプP2Y121227)27)に作用し、ADPの結合を阻害することにより、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する28)28)。
アスピリンはシクロオキシゲナーゼ1を阻害することにより、トロンボキサンA22の合成を阻害し、血小板凝集を抑制する。

有効成分に関する理化学的知見

1.クロピドグレル硫酸塩
(1)一般名
クロピドグレル硫酸塩(Clopidogrel Sulfate)
(2)化学名
Methyl(2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-[6, 7-dihydrothieno[3, 2-c]pyridin-5(4H)-yl]acetate monosulfate
(3)分子式
C1616H1616ClNO22S・H22SO44
(4)分子量
419.90
(5)構造式
(6)融 点
約177℃(分解)
(7)性 状
本品は白色〜微黄白色の結晶性の粉末又は粉末である。
本品は水又はメタノールに溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けやすい。
本品は光によって徐々に褐色となる。
本品は結晶多形が認められる。
2.アスピリン
(1)一般名
アスピリン(Aspirin)
(2)化学名
2-Acetoxybenzoic acid
(3)分子式
C99H88O44
(4)分子量
180.16
(5)構造式
(6)融 点
約136℃
(7)性 状
本品は白色の結晶、粒又は粉末で、においはなく、わずかに酸味がある。
本品はエタノール(95)又はアセトンに溶けやすく、ジエチルエーテルにやや溶けやすく、水に溶けにくい。
本品は水酸化ナトリウム試液又は炭酸ナトリウム試液に溶ける。
本品は湿った空気中で徐々に加水分解してサリチル酸及び酢酸になる。

包装

100錠[10錠(PTP)×10]
500錠[10錠(PTP)×50]

主要文献及び文献請求先

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Mega, J. L., al.:N. Engl. J. Med., 360(4),354,2009[PLV1929]
Collet, J.P., al.:Lancet, 373(9660),309,2009[PLV1931]
Sibbing, D., al.:Eur. J., 30(8),916,2009[PLV2082]
Giusti, B., al.:Am. J. Cardiol., 103(6),806,2009[PLV2122]
Simon, T., al.:N. Engl. J. Med., 360(4),363,2009[PLV1930]
社内資料:クロピドグレルの推定代謝経路[PLV−21]
Savi, P., al.:Thromb. Haemost., 72(2),313,1994[PLV0010]
社内資料:代謝に関与する薬物代謝酵素[PLV−43]
**Simon, T., al.:Clin. Pharmacol. Ther., 90(2), 287, 2011[PLV3745]
社内資料:薬物代謝酵素に及ぼす影響[PLV−44]
**Tornio, A., al.:Clin. Pharmacol. Ther., 96(4), 498, 2014[PLV5148]
社内資料:ラットにおける単回経口投与時の組織内濃度[PLV−42]
社内資料:ラットにおける反復経口投与時の組織内濃度[PLV−65]
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文献請求先

問い合わせ先主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

サノフィ株式会社 コールセンター くすり相談室
〒163-1488 東京都新宿区西新宿三丁目20番2号
フリーダイヤル 0120-109-905
(03)6301-3010

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
サノフィ株式会社
〒163-1488 東京都新宿区西新宿三丁目20番2号

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
3399101F1021 コンプラビン配合錠 クロピドグレル硫酸塩・アスピリン 1錠 265.6

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