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薬剤師ネクスト経営塾

イグザレルト錠10mg

作成又は改訂年月

** 2015年9月改訂 (第5版)
* 2015年6月改訂

日本標準商品分類番号

873339

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月(最新)
**10mg 2015年9月**15mg 2015年9月
国際誕生年月
2008年9月

薬効分類名

選択的直接作用型第a因子阻害剤

承認等

販売名

イグザレルト錠10mg

販売名コード

3339003F1024

承認・許可番号

承認番号
22400AMX00042
商標名
Xarelto 10mg

薬価基準収載年月

2012年4月

販売開始年月

2012年4月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存
使用期限
外箱に表示

規制区分

処方箋医薬品注)
注)注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・含量
1錠中,リバーロキサバン10mg含有
添加物
結晶セルロース,クロスカルメロースナトリウム,ヒプロメロース,乳糖水和物,ステアリン酸マグネシウム,ラウリル硫酸ナトリウム,三二酸化鉄,マクロゴール4000,酸化チタン

性状

色・剤形
淡赤色のフィルムコーティング錠
外形(識別コード)

直径(mm)
6
厚さ(mm)
2.8
重さ(mg)
87.5

販売名

イグザレルト錠15mg

販売名コード

3339003F2020

承認・許可番号

承認番号
22400AMX00041
商標名
Xarelto 15mg

薬価基準収載年月

2012年4月

販売開始年月

2012年4月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存
使用期限
外箱に表示

規制区分

処方箋医薬品注)
注)注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・含量
1錠中,リバーロキサバン15mg含有
添加物
結晶セルロース,クロスカルメロースナトリウム,ヒプロメロース,乳糖水和物,ステアリン酸マグネシウム,ラウリル硫酸ナトリウム,三二酸化鉄,マクロゴール4000,酸化チタン

性状

色・剤形
赤色のフィルムコーティング錠
外形(識別コード)

直径(mm)
6
厚さ(mm)
2.8
重さ(mg)
87.5

一般的名称

リバーロキサバン錠

警告

1.[全効能共通]
本剤の投与により出血が発現し,重篤な出血の場合には,死亡に至るおそれがある.本剤の使用にあたっては,出血の危険性を考慮し,本剤投与の適否を慎重に判断すること.本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されておらず,本剤の抗凝固作用を中和する薬剤はないため,本剤投与中は,血液凝固に関する検査値のみならず,出血や貧血等の徴候を十分に観察すること.これらの徴候が認められた場合には,直ちに適切な処置を行うこと.[「禁忌」,「用法・用量に関連する使用上の注意」,「慎重投与」,「重要な基本的注意」,「過量投与」の項参照]
2.**[深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制][深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制]
深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間の15mg1日2回投与時においては,特に出血の危険性が高まる可能性を考慮するとともに,患者の出血リスクに十分配慮し,特に,腎障害,高齢又は低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがあること,また,抗血小板剤を併用する患者では出血傾向が増大するおそれがあることから,これらの患者については治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ本剤を投与すること.
脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により,穿刺部位に血腫が生じ,神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある.深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症を発症した患者が,硬膜外カテーテル留置中,もしくは脊椎・硬膜外麻酔又は腰椎穿刺後日の浅い場合は,本剤の投与を控えること.

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
1.[全効能共通]
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
出血している患者(頭蓋内出血,消化管出血等の臨床的に重大な出血)[出血を助長するおそれがある.]
凝固障害を伴う肝疾患の患者[出血の危険性が増大するおそれがある.]
中等度以上の肝障害(Child-Pugh分類B又はCに相当)のある患者[出血の危険性が増大するおそれがある.]
妊婦又は妊娠している可能性のある女性[「妊婦,産婦,授乳婦等への投与」の項参照]
*HIVプロテアーゼ阻害剤(リトナビル,ロピナビル・リトナビル,アタザナビル,インジナビル,サキナビル,ダルナビル,ホスアンプレナビル,ネルフィナビル)を投与中の患者[「相互作用」,「薬物動態」の項参照]
コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者[「相互作用」の項参照]
**,*アゾール系抗真菌剤(イトラコナゾール,ボリコナゾール,ミコナゾールケトコナゾール)の経口又は注射剤を投与中の患者[「相互作用」,「薬物動態」の項参照]
急性細菌性心内膜炎の患者[血栓はく離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある.]
10.[非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制]
腎不全(クレアチニンクリアランス15mL/min未満)の患者[使用経験がない.]
11.**[深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制][深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制]
重度の腎障害(クレアチニンクリアランス30mL/min未満)のある患者[使用経験がない.]

効能又は効果

1.**[深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制][深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制]
ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患者,もしくは血栓溶解療法又は肺塞栓摘除術が必要な肺血栓塞栓症患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていないので,これらの患者に対してヘパリンの代替療法として本剤を投与しないこと.
下大静脈フィルターが留置された患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていない.

用法及び用量

1.●非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
通常,成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する.なお,腎障害のある患者に対しては,腎機能の程度に応じて10mg1日1回に減量する.
2.**●深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制●深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制
通常,成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間はリバーロキサバンとして15mgを1日2回食後に経口投与し,その後は15mgを1日1回食後に経口投与する.

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.[非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制]
クレアチニンクリアランス30〜49mL/minの患者には,10mgを1日1回投与する.[「慎重投与」及び「臨床成績」の項参照]
クレアチニンクリアランス15〜29mL/minの患者では,本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており,これらの患者における有効性及び安全性は確立していないので,本剤投与の適否を慎重に検討した上で,投与する場合は,10mgを1日1回投与する.[「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照]
2.**[深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制][深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制]
特に深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間の15mg1日2回投与中は,出血のリスクに十分注意すること.
本剤の投与期間については,症例ごとの深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し,漫然と継続投与しないこと.

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.血中濃度
(1)単回投与
日本人若年健康成人男子32例に本剤5,10,20及び40mgを空腹時に単回経口投与した際,血漿中未変化体濃度は投与後0.5〜4時間に最高血漿中濃度(Cmax)に達した.本剤の1回用量の範囲において,投与量に応じた曝露量の増加が認められた.

(表1参照)
(2)**反復投与
日本人高齢男女36例に,本剤10,15及び20mgを1日1回7日間食後に反復経口投与した際,初回投与時と比較し薬物動態特性に大きな変動はなく,蓄積性も認められなかった.
(表2参照)
症候性DVT患者及び症候性PE患者を対象とした国内第III相試験の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析による薬物動態パラメータ(推定値)は,以下のとおりであった5)III相試験の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析による薬物動態パラメータ(推定値)は,以下のとおりであった5)
(表3参照)
2.吸収・分布・代謝・排泄
本剤5mg及び20mgを空腹時に経口投与した際の絶対的バイオアベイラビリティは112%及び66%であった.本剤20mgを食後に投与した際のAUCは空腹時投与した際と比較し39%増加した.本剤を静脈内投与した際の分布容積(Vss)は約50L,全身クリアランスは約10L/hであり,投与量の42%が未変化体のまま腎排泄された.健康成人男子4例に[1414C]リバーロキサバン10mgを単回経口投与した際,投与量の約2/3は不活性代謝物として尿中及び糞中に排泄され,残りの約1/3が未変化体のまま腎排泄された(外国人における成績).
日本人若年健康成人男子11例に,本剤15mgを空腹時及び食後に単回経口投与した際,食後投与時にはtmaxの遅延が認められたが,AUC,Cmaxに影響は認められなかった.
本剤は主にCYP3A4及びCYP2J2による代謝経路により代謝され,主要な代謝物はモルホリノン環の酸化分解体及びアミド結合の加水分解体である.In vitro試験において,本剤が輸送蛋白であるP-糖蛋白(P-gp)及び乳癌耐性蛋白(BCRP)の基質であることが示されている.
3.蛋白結合
本剤は血漿蛋白と高い結合能を示し,ヒト血漿蛋白結合率は約92〜95%であった.主にアルブミンに結合する.
4.腎障害患者における薬物動態(外国人における成績)
軽度(クレアチニンクリアランス(CLcr):50〜79mL/min),中等度(CLcr:30〜49mL/min)及び重度(CLcr:15〜29mL/min)の腎障害のある患者各8例に本剤10mgを空腹時単回経口投与した場合,健康被験者と比較しAUCはそれぞれ1.4,1.5及び1.6倍に上昇した.第Xa因子活性阻害率は1.5,1.9及び2.0倍に増加し,プロトロンビン時間(PT(秒))も1.3,2.2及び2.4倍延長した.CLcrが15mL/min未満の患者における検討は実施していない.
5.肝障害患者における薬物動態(外国人における成績)
軽度の肝障害のある肝硬変患者(Child-Pugh分類A 8例)では,本剤10mgを投与した際の薬物動態は健康被験者と比較してほぼ同様であり(AUCは1.2倍上昇),薬力学的効果に差は認められなかった.中等度の肝障害のある肝硬変患者(Child-Pugh分類B 8例)では健康被験者と比較してAUCが2.3倍上昇した,なお,非結合型のAUCは2.6倍上昇した.第Xa因子活性阻害率は2.6倍増加し,PT(秒)も2.1倍延長した.Child-Pugh分類Cの患者における検討は実施していない.
6.薬物相互作用試験
(1)リトナビル(外国人における成績)
健康成人男子12例にリトナビル600mgと本剤10mgを併用投与した際,本剤のAUCは2.5倍,Cmaxは1.6倍上昇し抗凝固作用が増強された.
(2)ケトコナゾール・フルコナゾール(外国人における成績)
健康成人男子20例にケトコナゾール400mgと本剤10mgを併用投与した際,本剤のAUCは2.6倍,Cmaxは1.7倍上昇し抗凝固作用が増強された.
健康成人男子13例にフルコナゾール400mgと本剤20mgを併用投与した際,本剤のAUCは1.4倍,Cmaxは1.3倍上昇した.
(3)クラリスロマイシン・エリスロマイシン(外国人における成績)
健康成人男子15例にクラリスロマイシン500mgと本剤10mgを併用投与した際,本剤のAUCは1.5倍,Cmaxは1.4倍上昇した.
健康成人男子15例にエリスロマイシン500mgと本剤10mgを併用投与した際,本剤のAUC及びCmaxともに1.3倍に上昇した.
(4)リファンピシン(外国人における成績)
健康成人男子18例にリファンピシン(開始用量150mgより600mgまで漸増)と本剤20mgを併用投与した際,本剤のAUCが約50%低下し,それに伴い抗凝固作用も減弱した.
(5)エノキサパリン(外国人における成績)
健康成人男子10例にエノキサパリン4,000IUと本剤10mgを併用投与した際,本剤の薬物動態に影響はなかった.抗第Xa因子活性は相加的に増加したが,PT及びaPTTには影響は認められなかった.
(6)アスピリン(外国人における成績)
健康成人男子13例にアスピリン500mgを投与した翌日にアスピリン100mgと本剤15mgを併用投与した際,本剤の薬物動態及び抗凝固作用に影響は認められなかった.
(7)クロピドグレル(外国人における成績)
健康成人男子11例にクロピドグレル300mgを投与した翌日にクロピドグレル75mgと本剤15mgを併用投与した際,本剤の薬物動態に影響は認められなかった.別の試験において一部の被験者に出血時間の延長が認められたとの報告がある.
(8)ナプロキセン(外国人における成績)
健康成人男子11例にナプロキセン500mg1日1回反復投与時に本剤15mgを併用投与した際,出血時間の延長は認められなかったが,一部の被験者において抗凝固作用の増強が認められた.
(9)ワルファリン
日本人健康成人男子12例(VKORC1遺伝子1639位のAアレルがホモ接合体を有している被験者)にワルファリンを反復投与し,PT-INRが2.0〜3.0に到達した後に,本剤15mg1日1回反復投与に切り替えた際,aPTT,第Xa因子活性阻害及び内在性トロンビン産生能(ETP)への影響は相加的であったが,PT及びPT-INRのピーク値は本剤単独投与時と比較しそれぞれ2.3倍及び2.9倍になった.本剤投与開始後3日目には,ワルファリンの影響は消失した.なお,薬物動態に相互作用は認められなかった.
このほか,ミダゾラム,ジゴキシン及びアトルバスタチンと本剤の併用による薬物相互作用試験を実施したが,薬物動態学的相互作用は認められず,制酸剤(水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム配合剤),ラニチジン及びオメプラゾールは,本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった.
**(本剤の承認用法・用量は,「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」では15mg1日1回投与である.なお,腎機能の程度に応じて減量する場合は,10mg1日1回投与である.「深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制」では,発症後の初期3週間は15mg1日2回投与,その後は15mg1日1回投与である.)

薬物動態の表

投与量AUC
Cmax
tmax(h)t1/2(h)
5mg815.5(13.2)141.3(14.5)1.4(0.5〜2.5)5.7(19.8)
10mg1,564(24.5)226.9(18.7)1.4(0.5〜4.0)7.1(35.3)
20mg2,777(26.9)341.7(29.6)3.3(0.5〜4.0)8.9(50.1)
40mg3,051(21.3)329.4(26.1)1.4(0.5〜2.0)12.6(40.0)
※:中央値(範囲) 幾何平均値(幾何CV(%)),n=8
投与量測定日AUC0-24(μg・h/L)Cmax
tmax(h)t1/2(h)
10mg1日目1,443(21.0)232.6(18.7)3.0(1.0〜4.0)5.7(18.2)
10mg7日目1,533(14.9)246.9(10.6)3.0(1.5〜4.0)7.7(41.2)
15mg1日目2,080(26.7)347.6(23.0)4.0(1.0〜4.0)6.3(35.1)
15mg7日目2,243(21.1)330.6(20.8)3.5(0.5〜4.0)8.7(26.9)
20mg1日目2,419(24.6)391.2(21.2)2.5(2.0〜4.0)6.1(20.8)
20mg7日目2,839(20.9)398.5(24.8)3.0(1.5〜4.0)7.7(23.6)
※:中央値(範囲) 幾何平均値(幾何CV(%)),n=12
用法・用量AUC0-24,ss
(μg・h/L)
Cmax,ss
(μg/L)
15mg 1日1回2977.5(36.8)276.9(19.8)
15mg 1日2回5955.0(36.8)363.0(26.7)
幾何平均値(幾何CV(%))
※:合計72例の血漿中濃度データに基づく推定値

臨床成績

1.**非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
(1)国内第III相二重盲検並行群間比較試験(J-ROCKET AF試験)III相二重盲検並行群間比較試験(J-ROCKET AF試験)6)6)
非弁膜症性心房細動患者1,278例(安全性解析対象例数)に対して本剤15mg(CLcr:30〜49mL/minの患者には10mg)1日1回(QD)又はワルファリンカリウム(目標PT-INR:70歳未満は2.0〜3.0,70歳以上は1.6〜2.6)が夕食後に投与された.平均投与期間は本剤群498.9日,ワルファリン群481.1日であった.有効性主要評価項目は本剤群637例中11例,ワルファリン群637例中22例に認められ,年間イベント発現率はそれぞれ1.26及び2.61/100患者年であった(ハザード比(HR):0.49,95%信頼区間(CI):0.24〜1.00,per protocol解析対象集団,治験薬投与下).
(表4参照)
安全性主要評価項目の年間イベント発現率はそれぞれ18.04及び16.42(/100患者年)であり,本剤のワルファリンに対する非劣性が検証された(HR:1.11,95%CI:0.87〜1.42,非劣性の許容限界値:HR2.0).
(表5参照)
(2)国外第III相二重盲検並行群間比較試験(ROCKET AF試験)III相二重盲検並行群間比較試験(ROCKET AF試験)7)7)
非弁膜症性心房細動患者14,236例(安全性解析対象例数)に対して本剤20mg(CLcr:30〜49mL/minの患者には15mg)QD又はワルファリンナトリウム(PT-INR:2.0〜3.0)が夕食後に投与された.平均投与期間は本剤群572.2日,ワルファリン群579.9日であった.有効性主要評価項目は本剤群6,958例中188例,ワルファリン群7,004例中241例に認められ,年間イベント発現率はそれぞれ1.71及び2.16/100患者年であり,本剤のワルファリンに対する非劣性が検証された(HR:0.79,95%CI:0.66〜0.96,非劣性の許容限界値:HR1.46,per protocol解析対象集団,治験薬投与下).
(表6参照)
安全性に関しては,以下の成績が得られた.
(表7参照)
2.**深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制
(1)国内第III相無作為化非盲検並行群間比較試験(J-EINSTEIN-DVT及び-PE試験)8,9)国内第III相無作為化非盲検並行群間比較試験(J-EINSTEIN-DVT及び-PE試験)8,9)
症候性の急性DVT患者59例(安全性解析対象例数)中22例及び25例に対して,初期3週間は本剤10mg又は15mg1日2回(BID),その後は15mgQDが,急性症候性PE患者37例(安全性解析対象例数)中30例に対して,初期3週間は本剤15mgBID,その後は15mgQDがいずれも食後に投与された.対照薬として最低初期5日間未分画ヘパリン(aPTT:正常対照の1.5〜2.5倍)静注との併用下でワルファリンカリウム(目標PT-INR:1.5〜2.5)が投与された注).投与期間は医師の判断により3,6又は12ヵ月に決定された.平均投与期間は,急性DVT患者で本剤10mgBID→15mgQD群191.8日,15mgBID→15mgQD群186.8日,対照薬群192.1日であり,急性PE患者で本剤群204.7日,対照薬群213.0日であった.有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された.mgQDが,急性症候性PE患者37例(安全性解析対象例数)中30例に対して,初期3週間は本剤15mgBID,その後は15mgQDがいずれも食後に投与された.対照薬として最低初期5日間未分画ヘパリン(aPTT:正常対照の1.5〜2.5倍)静注との併用下でワルファリンカリウム(目標PT-INR:1.5〜2.5)が投与された注).投与期間は医師の判断により3,6又は12ヵ月に決定された.平均投与期間は,急性DVT患者で本剤10mgBID→15mgQD群191.8日,15mgBID→15mgQD群186.8日,対照薬群192.1日であり,急性PE患者で本剤群204.7日,対照薬群213.0日であった.有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された.
注)抗凝固療法の開始が必要な場合,治験薬投与開始前48時間以内の非経口抗凝固薬(未分画ヘパリン又はフォンダパリヌクス)の投与は可とした.急性DVT患者では,本剤10mgBID→15mgQD群の23例中13例,本剤15mgBID→15mgQD群の25例中15例及び対照薬群の12例中7例で,急性PE患者では,本剤群の30例中28例,対照薬群7例中6例で非経口抗凝固薬の前投与があった(ITT解析対象集団).なお,未分画ヘパリンの前投与があった場合,治験薬投与開始は未分画ヘパリンの投与終了後4時間以降に行い,フォンダパリヌクスの前投与があった場合,治験薬投与開始はフォンダパリヌクスの投与終了後12〜24時間の間に行うとの規定を設けた.
有効性主要評価項目(症候性DVT又はPEの複合エンドポイント)は,急性DVT患者では本剤15mgBID→15mgQD群の25例中1例(4.0%)にPEが認められ,他群には認められなかった.急性PE患者では本剤群30例及び対照薬群7例のいずれにおいても,有効性主要評価項目の発現は認められなかった(ITT解析対象集団).安全性に関しては,以下の成績が得られた.

(表8参照)
(2)国外第III相無作為化非盲検並行群間比較試験(EINSTEIN-DVT及び-PE試験)10,11)国外第III相無作為化非盲検並行群間比較試験(EINSTEIN-DVT及び-PE試験)10,11)
症候性の急性DVT患者3,429例及び急性PE患者4,817例(安全性解析対象例数)に対して,初期3週間は本剤15mgBID,その後は20mgQDが食後に投与,又は最低初期5日間エノキサパリンナトリウム1mg/kgBID皮下注との併用下でビタミンK拮抗薬(目標PT-INR:2.0〜3.0)の標準治療が対照薬として投与された注).投与期間は医師の判断により3,6又は12ヵ月に決定された.平均投与期間は,急性DVT患者で本剤群194.4日,対照薬群188.2日,急性PE患者で本剤群216.9日,対照薬群214.9日であった.有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された.注).投与期間は医師の判断により3,6又は12ヵ月に決定された.平均投与期間は,急性DVT患者で本剤群194.4日,対照薬群188.2日,急性PE患者で本剤群216.9日,対照薬群214.9日であった.有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された.
注)抗凝固療法の開始が必要な場合,治験薬投与開始前48時間以内の非経口抗凝固薬(ヘパリン又はフォンダパリヌクス)の投与は可とした.急性DVT患者では,本剤群の1,731例中1,264例及び対照薬群の1,718例中1,213例で,急性PE患者では,本剤群の2,419例中2,237例,対照薬群2,413例中2,223例で非経口抗凝固薬の前投与があった(ITT解析対象集団).なお,ヘパリンの前投与があった場合,治験薬投与開始は未分画ヘパリンの投与終了後4時間以降,低分子量ヘパリンの1日2回投与終了後6〜12時間の間又は1日1回投与終了後12〜24時間の間に行い,フォンダパリヌクスの前投与があった場合,治験薬投与開始はフォンダパリヌクスの投与終了後12〜24時間の間に行うとの規定を設けた.
有効性主要評価項目の発現頻度は,急性DVT患者では本剤群2.1%,対照薬群3.0%(HR:0.68,95%CI:0.44〜1.04),急性PE患者ではそれぞれ2.1%及び1.8%であり,いずれにおいても本剤の標準治療に対する非劣性が検証された(HR:1.12,95%CI:0.75〜1.68,非劣性の許容限界値:DVT及びPEともHR2.0,ITT解析対象集団).

(表9参照)
急性DVT患者では,安全性主要評価項目の発現頻度は本剤群8.1%,対照薬群8.1%(HR:0.97,95%CI:0.76〜1.22),「重大な出血」の発現頻度はそれぞれ0.8%及び1.2%であった(HR:0.65,95%CI:0.33〜1.28).急性PE患者では,安全性主要評価項目の発現頻度は本剤群10.3%,対照薬群11.4%(HR:0.90,95%CI:0.76〜1.07),「重大な出血」の発現頻度はそれぞれ1.1%及び2.2%であった(HR:0.49,95%CI:0.31〜0.79).
急性DVT患者では,安全性主要評価項目の発現頻度は本剤群8.1%,対照薬群8.1%(HR:0.97,95%CI:0.76〜1.22),「重大な出血」の発現頻度はそれぞれ0.8%及び1.2%であった(HR:0.65,95%CI:0.33〜1.28).急性PE患者では,安全性主要評価項目の発現頻度は本剤群10.3%,対照薬群11.4%(HR:0.90,95%CI:0.76〜1.07),「重大な出血」の発現頻度はそれぞれ1.1%及び2.2%であった(HR:0.49,95%CI:0.31〜0.79).
(表10参照)

臨床成績の表

エンドポイントリバーロキサバン

ワルファリン

ハザード比
有効性主要評価項目注1)11(1.26)22(2.60)0.48
有効性副次的評価項目1注2)16(1.83)24(2.84)0.65
有効性副次的評価項目2注3)19(2.17)25(2.96)0.74
脳卒中10(1.14)21(2.48)0.46
 虚血性脳卒中7(0.80)17(2.01)0.40
 出血性脳卒中3(0.34)4(0.47)0.73
非中枢神経系塞栓症1(0.11)1(0.12)0.99
心筋梗塞3(0.34)1(0.12)2.92
心血管死6(0.68)2(0.24)2.96
(安全性解析対象集団,治験薬投与下)
注1)脳卒中又は非中枢神経系塞栓症の複合エンドポイント
注2)脳卒中,非中枢神経系塞栓症又は心血管死の複合エンドポイント
注3)脳卒中,非中枢神経系塞栓症,心筋梗塞又は心血管死の複合エンドポイント
エンドポイントリバーロキサバン

ワルファリン

ハザード比
安全性主要評価項目注)138(18.04)124(16.42)1.11
重大な出血26(3.00)30(3.59)0.85
重大ではないが臨床的に問題となる出血119(15.42)99(12.99)1.20
(安全性解析対象集団,治験薬投与下)
注)「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント
エンドポイントリバーロキサバン

ワルファリン

ハザード比
有効性主要評価項目注1)189(1.70)243(2.15)0.79
有効性副次的評価項目1注2)346(3.11)410(3.63)0.86
有効性副次的評価項目2注3)433(3.91)519(4.62)0.85
脳卒中184(1.65)221(1.96)0.85
 虚血性脳卒中149(1.34)161(1.42)0.94
 出血性脳卒中29(0.26)50(0.44)0.59
非中枢神経系塞栓症5(0.04)22(0.19)0.23
心筋梗塞101(0.91)126(1.12)0.81
心血管死170(1.53)193(1.71)0.89
(安全性解析対象集団,治験薬投与下,1施設分の症例を集計から除外)
注1)脳卒中又は非中枢神経系塞栓症の複合エンドポイント
注2)脳卒中,非中枢神経系塞栓症又は心血管死の複合エンドポイント
注3)脳卒中,非中枢神経系塞栓症,心筋梗塞又は心血管死の複合エンドポイント
エンドポイントリバーロキサバン

ワルファリン

ハザード比
安全性主要評価項目注)1,475(14.91)1,449(14.52)1.03
重大な出血395(3.60)386(3.45)1.04
重大ではないが臨床的に問題となる出血1,185(11.80)1,151(11.37)1.04
(安全性解析対象集団,治験薬投与下)
注)「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント
(本剤の承認用法・用量は15mg1日1回投与である.なお,腎機能の程度に応じて減量する場合は,10mg1日1回投与である.)
エンドポイント急性DVT患者急性DVT患者急性DVT患者急性PE患者急性PE患者
エンドポイントリバーロキサバンリバーロキサバン対照薬注1)
(N=12)
n(%)
リバーロキサバン
15mg BID→
15mg QD
(N=30)
n(%)
対照薬注1)
(N=7)
n(%)
エンドポイント10mg BID→
15mg QD
(N=22)
n(%)
15mg BID→
15mg QD
(N=25)
n(%)
対照薬注1)
(N=12)
n(%)
リバーロキサバン
15mg BID→
15mg QD
(N=30)
n(%)
対照薬注1)
(N=7)
n(%)
安全性主要評価項目注2)3(13.6)2(8.0)1(8.3)1(3.3)0(0.0)
重大な出血0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)
重大ではないが臨床的に問題となる出血3(13.6)2(8.0)1(8.3)1(3.3)0(0.0)
BID:1日2回,QD:1日1回(安全性解析対象集団,治験薬投与下)
注1)最低初期5日間未分画ヘパリン静注との併用下でワルファリン(目標PT-INR:1.5〜2.5)を継続投与
注2)「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント
 急性DVT患者急性DVT患者急性PE患者急性PE患者
エンドポイントリバーロキサバン
(N=1,731)
n(%)
対照薬注1)
(N=1,718)
n(%)
リバーロキサバン
(N=2,419)
n(%)
対照薬注1)
(N=2,413)
n(%)
有効性主要評価項目注2)36(2.1)51(3.0)50(2.1)44(1.8)
症候性PE20(1.2)18(1.0)23(1.0)20(0.8)
 PE(死亡)注3)4(0.2)6(0.3)11(0.5)7(0.3)
症候性DVT14(0.8)28(1.6)18(0.7)17(0.7)
症候性PE及びDVTの併発1(<0.1)0(0.0)0(0.0)2(<0.1)
(ITT解析対象集団)
注1)最低5日間エノキサパリン1mg/kg1日2回皮下投与との併用下でビタミンK拮抗薬(ワルファリン又はacenocoumarol,目標PT-INR:2.0〜3.0)を継続投与
注2)症候性DVT又は症候性PEの複合エンドポイント(PEの可能性が否定できない原因不明の死亡を含む)
注3)致死的PE又はPEの可能性が否定できない原因不明の死亡
 急性DVT患者急性DVT患者急性PE患者急性PE患者
エンドポイントリバーロキサバン
(N=1,718)
n(%)
対照薬注1)
(N=1,711)
n(%)
リバーロキサバン
(N=2,412)
n(%)
対照薬注1)
(N=2,405)
n(%)
安全性主要評価項目注2)139(8.1)138(8.1)249(10.3)274(11.4)
重大な出血14(0.8)20(1.2)26(1.1)52(2.2)
重大ではないが臨床的に問題となる出血129(7.5)122(7.1)228(9.5)235(9.8)
(安全性解析対象集団,治験薬投与下)
注1)最低5日間エノキサパリン1mg/kg1日2回との併用下でビタミンK拮抗薬(ワルファリン又はacenocoumarol,目標PT-INR:2.0〜3.0)を継続投与
注2)「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント
(本剤の承認用法・用量は,深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間は15mg1日2回,その後は15mg1日1回である.)

薬効薬理

1.作用機序12)12)
本剤は,選択的かつ直接的第Xa因子阻害剤であり,経口投与で効果を示す.内因系及び外因系血液凝固カスケード中の第Xa因子を本剤が阻害することで,トロンビン産生及び血栓形成が抑制される.本剤はトロンビンを阻害せず,また血小板に対する直接作用を有さない.
2.抗血栓効果12〜14)12〜14)
本剤は,マウス,ラット又はウサギの静脈及び動脈血栓症モデルにおいて,用量依存的に血栓形成を抑制した.また,ウサギ静脈血栓症モデルにおいて,血栓形成後の血栓の増大を抑制した.

有効成分に関する理化学的知見

1.構造式
2.一般名
リバーロキサバン(Rivaroxaban)JAN
(rivaroxaban)INN
3.化学名
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide
4.分子式
C1919H1818ClN33O55S
5.分子量
435.88
6.性状
本品は白色〜微黄色の粉末である.本品は,N,N-ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリドンにやや溶けやすく,アセトニトリルに溶けにくく,エタノール(99.5)に極めて溶けにくく,水にほとんど溶けない.

承認条件

**医薬品リスク管理計画を策定の上,適切に実施すること.

包装

錠剤
10mg PTP包装 100錠(10錠×10),140錠(14錠×10),500錠(10錠×50)
バラ包装 500錠
15mg PTP包装 100錠(10錠×10),140錠(14錠×10),500錠(10錠×50)
バラ包装 500錠

主要文献及び文献請求先

Steinke, W.:バイエル薬品社内資料[妊娠ラットにおける胎盤通過性](2007)
Langewische, FW. al.:バイエル薬品社内資料[ウサギにおける胚・胎児発生に関する毒性試験](2004)
Langewische, FW. al.:バイエル薬品社内資料[ラットにおける出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験](2006)
Schwarz, TH. al.:バイエル薬品社内資料[ラットにおける乳汁中分泌](2004)
**Ploeger, B. al.:バイエル薬品社内資料[日本人急性症候性深部静脈血栓症患者及び急性症候性肺塞栓症患者における曝露量の推定](2014)
Berkowitz, S. al.:バイエル薬品社内資料[日本人非弁膜症性心房細動患者における国内第III相試験](2011)
Nessel, C. al.:バイエル薬品社内資料[非弁膜症性心房細動患者における国外第III相試験](2010)
**Lensing, A. al.:バイエル薬品社内資料[日本人急性症候性深部静脈血栓症患者における国内第III相試験](2014)III相試験](2014)
**Lensing, A. al.:バイエル薬品社内資料[日本人急性症候性肺塞栓症患者における国内第III相試験](2014)III相試験](2014)
**Lensing, A. al.:バイエル薬品社内資料[急性症候性深部静脈血栓症患者における国外第III相試験](2010)III相試験](2010)
**Lensing, A. al.:バイエル薬品社内資料[急性症候性肺塞栓症患者における国外第III相試験](2012)III相試験](2012)
Perzborn, E. al.:J. Thromb. Haemost. 3, (2005)
Biemond, BJ. al.:Thromb. Haemost. 97, (2007)
Perzborn, E. al.:バイエル薬品社内資料[マウスにおける血栓塞栓死予防試験](2005)

文献請求先

問い合わせ先 主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい.

バイエル薬品株式会社・メディカルインフォメーション
〒530-0001 大阪市北区梅田二丁目4番9号
問い合わせ先 バイエル医療用医薬品のお問い合わせ先
バイエル薬品株式会社・くすり相談
フリーダイヤル 0120-106-398

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
バイエル薬品株式会社
大阪市北区梅田二丁目4番9号

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
3339003F1024 イグザレルト錠10mg リバーロキサバン 10mg1錠 383
3339003F2020 イグザレルト錠15mg リバーロキサバン 15mg1錠 545.6

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