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薬剤師ネクスト経営塾

ヒューマログミックス50注カート

作成又は改訂年月

** 2012年7月改訂 (第10版)
* 2011年9月改訂

日本標準商品分類番号

87 2492

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月(最新)
2010年10月

薬効分類名

抗糖尿病剤

承認等

販売名

ヒューマログミックス50注カート

販売名コード

2492414A4025

承認・許可番号

承認番号
21500AMY00051
商標名
Humalog 50

薬価基準収載年月

2004年12月

販売開始年月

2005年3月

貯法・使用期限等

貯  法:
遮光、2〜8℃で保存
使用期限:
外箱等に表示

規制区分

劇薬
処方せん医薬品
(注意−医師等の処方せんにより使用すること)

組成

形態:
カートリッジ
成分・含量
インスリン リスプロ(遺伝子組換え) 300単位
(50%インスリンリスプロ+50%中間型インスリンリスプロ)
成分・含量

プロタミン硫酸塩            0.57mg
濃グリセリン               48.0mg
m-クレゾール              6.60mg
液状フェノール              3.00mg
リン酸水素二ナトリウム七水和物  11.3mg
酸化亜鉛                  適量
pH調節剤                  適量

性状

性状・剤形:
穏やかに振り混ぜるとき、白色の懸濁液である。鏡検するとき、液中の懸濁物はほとんどが柱状の結晶で、その大きさは1〜40μmである。(注射剤)
pH:
7.0〜7.8
浸透圧比
約0.9

販売名

ヒューマログミックス50注ミリオペン

販売名コード

2492414G7027

承認・許可番号

承認番号
22000AMX01547
商標名
Humalog 50

薬価基準収載年月

2008年6月

販売開始年月

2008年6月

貯法・使用期限等

貯  法:
遮光、2〜8℃で保存
使用期限:
外箱等に表示

規制区分

劇薬
処方せん医薬品
(注意−医師等の処方せんにより使用すること)

組成

形態:
キット
(カートリッジ製剤をあらかじめインスリンペン型注入器に装填した使い捨て型キット)
成分・含量
インスリン リスプロ(遺伝子組換え) 300単位
(50%インスリンリスプロ+50%中間型インスリンリスプロ)
成分・含量

プロタミン硫酸塩            0.57mg
濃グリセリン               48.0mg
m-クレゾール              6.60mg
液状フェノール              3.00mg
リン酸水素二ナトリウム七水和物  11.3mg
酸化亜鉛                  適量
pH調節剤                  適量

性状

性状・剤形:
穏やかに振り混ぜるとき、白色の懸濁液である。鏡検するとき、液中の懸濁物はほとんどが柱状の結晶で、その大きさは1〜40μmである。(注射剤)
pH:
7.0〜7.8
浸透圧比
約0.9

一般的名称

インスリンリスプロ混合製剤-50 注射液

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
低血糖症状を呈している患者
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

*糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。
糖尿病以外にも耐糖能異常、尿糖陽性等、糖尿病類似の症状を有する疾患(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)があることに留意すること。

用法及び用量

本剤は、超速効型インスリンアナログであるインスリンリスプロと中間型インスリンリスプロを50:50の割合で含有する混合製剤である。
通常、成人では1回4〜20単位を1日2回、朝食直前と夕食直前に皮下注射する。ときに投与回数を増減することができるが、その場合においても本剤は食直前に投与する。なお、1日1回投与の時は朝食直前に皮下注射する。
投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減するが、維持量としては通常1日4〜80単位である。

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤は、超速効型のインスリンリスプロの迅速な効果発現と、中間型インスリンリスプロの持続作用が保持されている。インスリンリスプロの超速効作用のために、速効型インスリンを含む混合製剤(通常食事の30分前に投与)と異なり食直前(15分以内)に投与を行うこと。
(1)<投与時間>
(2)本剤
食前:15分以内
(3)速効型インスリンを含む混合製剤
食前:30分前
また、他のインスリン製剤から本剤に変更する場合にも、その作用特性や薬物動態(「薬物動態」血清中濃度、血糖値の項参照)を考慮し、必要に応じて投与量を増減するなど、慎重に行うこと。(「臨床成績」の項参照)臨床試験において切り替え時に一過性の低血糖の増加が認められたため注意すること。
なお、糖尿病性昏睡、急性感染症、手術等緊急の場合は、本剤のみで処置することは適当でなく、速効型インスリン製剤を使用すること。

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.血清中濃度、血糖値7)7)
健康成人10例にヒューマログ注、ヒューマログミックス50注、ヒューマログミックス25注及びヒューマログN注0.3単位/kgを単回皮下投与した時の血清中インスリン濃度及びグルコース注入率の結果を以下に示す。
1.単回皮下投与後の血清中インスリン濃度
ヒューマログN注を除く各製剤は、投与後速やかな血清中インスリン濃度の上昇が認められた。これら製剤のTmaxmaxの平均値は50.0〜52.5分とほぼ同様であり、インスリンリスプロは混合製剤とした場合でも、インスリンリスプロ自体が持つ迅速な皮下からの吸収特性を保持することが示された。また、Cmaxmax及び投与後5時間までのAUC(AUC0-50-5)は、各製剤のインスリンリスプロの混合比率に従って増加し、これらのパラメータと混合比率との間に正の相関関係が認められた。
薬物動態の表1参照
2.単回皮下投与後のグルコース注入率及び血糖値
ヒューマログN注を除く各製剤の最大グルコース注入率到達時間(TRmaxmax)の平均値は155.0〜173.3分であり、インスリンリスプロは混合製剤とした場合でもインスリンリスプロが持つ迅速な作用発現という特性を保持することが示された。最大グルコース注入率(Rmaxmax)及び投与後5時間までの累積グルコース注入量(Gtot0-50-5)は、各製剤のインスリンリスプロの混合比率に従って増加し、これらのパラメータと混合比率との間に正の相関関係が認められた。また、投与後5時間から12時間までの累積グルコース注入量(Gtot5-125-12)は、各製剤のインスリンリスプロの混合比率に従って減少する傾向を示した。
薬物動態の表2参照

薬物動態の表

記号薬剤投与量
nCmax(ng/mL)Tmax(min)AUC0-12(ng・min/mL)AUC0-5(ng・min/mL)AUC5-12(ng・min/mL)
ヒューマログ注0.367.9550.01118.561020.8997.67
ヒューマログミックス50注0.364.4952.5803.55603.75199.80
ヒューマログミックス25注0.362.5352.5641.13404.09237.04
ヒューマログN注0.361.0797.5461.79232.87228.92
(平均値)
記号薬剤投与量
nRmax(mg/min/kg)TRmax(min)Gtot0-12(g/kg)Gtot0-5(g/kg)Gtot5-12(g/kg)
ヒューマログ注0.368.99155.02.281.850.42
ヒューマログミックス50注0.367.90173.32.641.621.01
ヒューマログミックス25注0.366.21155.02.451.201.25
ヒューマログN注0.364.08254.21.840.691.15
(平均値)

臨床成績

1.**国内臨床試験成績8)8)
インスリン混合製剤30/70又は50/50を1日2回投与中の1型及び2型糖尿病患者を対象に、インスリン混合製剤30/70又は50/50をそれぞれ、ヒューマログミックス25注又は50注に切り替え投与を行い、ヒューマログミックス25注及び50注の12週時点における有効性及び48週時点における安全性の検討を行った。
本試験では226例(1型患者22例、2型患者204例)がヒューマログミックス25注又は50注の投与を開始し、214例が12週間投与を完了し、また、171例が48週間の長期投与を完了した。
インスリン投与量においては、いずれの病型においても試験開始時からの有意な変動は認められなかった。また、食後2時間血糖値、HbA1c(JDS)値については、2型及び全患者(1+2型)を対象とした解析において、有意な改善が認められた。低血糖発現頻度については、1型、2型のいずれの病型別解析においても試験開始4週時に一過性の増加が認められたが、4週時以降、多くの症例で投与量の変更なくその頻度は低下し、投与12週時点において、試験開始時から発現頻度の増加は認められなかった。また、インスリン治療に対する意識調査(ITR-QOL)質問票9),10)9),10)を用いて、患者のQOLへの影響を調査したところ、2型及び全患者を対象とした解析において、患者のインスリン治療に対する負担感情が低下し、QOLを有意に改善した。
48週間投与における安全性については、1型で95.5%、2型で80.4%、全患者で81.9%に有害事象が認められたが、臨床上、特に問題となる事象はなかった。
<12週時点での評価>参照
<48週間長期投与における安全性>参照
2.**外国臨床試験成績
100例の1型(37例)及び2型(63例)糖尿病患者を対象として、ヒューマログミックス50注とヒューマログミックス25注をそれぞれ、朝食及び夕食直前投与した場合とインスリン混合製剤50/50とインスリン混合製剤30/70をそれぞれ朝食及び夕食の30〜45分前に投与した場合の血糖コントロール及び安全性をそれぞれ、3ヵ月、計6ヵ月間クロスオーバー法により比較検討した。インスリン投与量においては、試験開始時からの変化量に薬剤間で有意な差は認められなかった。朝食後2時間血糖値の変化量においては、1型、2型の病型別及び全患者を対象とした解析において、ヒューマログミックス50注及び25注投与時に対照薬投与時と比較し有意な改善が認められた。一方、昼食後2時間血糖値の変化量では、インスリン混合製剤投与時に有意な改善が認められた。HbA1c注)注)値については薬剤間に有意な差は認められなかった。安全性については、低血糖発現頻度、有害事象発現率及び臨床検査値においては、臨床的に有意な薬剤間差は認められなかった。
臨床成績の表3参照
2型糖尿病患者を対象に本剤を24週間投与した外国市販後臨床試験(メトホルミンとの併用でヒューマログミックス50注を1日3回毎食直前に投与又は同50注とヒューマログミックス25注とを組み合わせて1日3回毎食直前に投与)において、血糖コントロール及び安全性を検討した。全ての症例に導入期間としてヒューマログミックス25注(1日2回朝食及び夕食直前投与)+メトホルミン併用療法を6週間±2週間実施し、ベースラインとなる本剤投与開始時から終了時までメトホルミンの投与量は変更しなかった。本剤を1日3回毎食直前に投与した患者における最終観察時のHbA1c注)注)値及び毎食後2時間平均血糖値はベースラインと比べて有意に低下していた1)1)。
注)本試験で測定されたHbA1c値は、NGSP値として標準化される前に測定された値である。
臨床成績の表4参照
臨床成績の表5参照
3.抗体価
臨床的に有意なインスリンの抗体結合は抗体価が約10%を超える場合に認めるとされている。インスリン−インスリンリスプロ交差抗体については、「1.国内臨床試験」8)8)及び「2.外国臨床試験」で検討されたが、症例全体としての抗体価の変動幅は、これと比較して小さかった。また本剤が投与された症例のうち、抗体価の上昇が10%を超えた症例は「1.国内臨床試験」で226例中5例、「2.外国臨床試験」で50例中2例であったが、これらの症例の検討においてもインスリン抵抗性など臨床的に問題となる変動は認められなかった。

臨床成績の表

評価項目病型インスリン混合製剤30/70又は50/50投与時<試験開始時>ヒューマログミックス25注又は50注<12週投与時>ヒューマログミックス25注又は50注<12週投与時>開始時からの変化量P値
1日インスリン投与量の平均値(標準偏差)<単位/kg>1型0.57(0.27)0.56(0.26)0.56(0.26)−0.01(0.03)0.180
1日インスリン投与量の平均値(標準偏差)<単位/kg>2型0.41(0.16)0.41(0.16)0.41(0.16)0.00(0.06)0.623
1日インスリン投与量の平均値(標準偏差)<単位/kg>1+2型0.42(0.18)0.42(0.18)0.42(0.18)0.00(0.06)0.832
朝食後2時間血糖値の平均値(標準偏差)<mg/dL>1型186.0(92.5)148.4(91.3)148.4(91.3)−31.1(92.8)0.151
朝食後2時間血糖値の平均値(標準偏差)<mg/dL>2型201.0(75.5)182.3(79.8)182.3(79.8)−16.3(77.5)0.007
朝食後2時間血糖値の平均値(標準偏差)<mg/dL>1+2型199.4(77.3)178.7(81.5)178.7(81.5)−17.8(79.1)0.002
HbA1c(JDS)1型7.55(1.14)7.46(1.13)7.46(1.13)−0.09(0.42)0.324
HbA1c(JDS)2型7.70(1.34)7.54(1.37)7.54(1.37)−0.13(0.69)0.009
HbA1c(JDS)1+2型7.68(1.32)7.53(1.35)7.53(1.35)−0.13(0.66)0.005
低血糖発現頻度の中央値(平均値[標準偏差])<件数/30日>1型0.9(1.1[1.4])4週時2.1(3.1[4.5])1.2(1.9[3.7])0.004
低血糖発現頻度の中央値(平均値[標準偏差])<件数/30日>1型0.9(1.1[1.4])12週時0.9(1.8[3.0])0.0(0.7[2.4])0.461
低血糖発現頻度の中央値(平均値[標準偏差])<件数/30日>2型0.0(0.8[4.5])4週時0.0(1.1[2.3])0.0(0.3[4.5])<0.001
低血糖発現頻度の中央値(平均値[標準偏差])<件数/30日>2型0.0(0.8[4.5])12週時0.0(0.6[1.4])0.0(−0.2[4.4])0.299
低血糖発現頻度の中央値(平均値[標準偏差])<件数/30日>1+2型0.0(0.9[4.3])4週時0.0(1.3[2.6])0.0(0.5[4.4])<0.001
低血糖発現頻度の中央値(平均値[標準偏差])<件数/30日>1+2型0.0(0.9[4.3])12週時0.0(0.8[1.7])0.0(−0.1[4.2])0.185
ITR-QOLスコア1型91.6(18.1)94.3(13.2)94.3(13.2)3.5(13.0)0.269
ITR-QOLスコア2型94.5(13.8)99.7(12.6)99.7(12.6)4.8(10.7)<0.001
ITR-QOLスコア1+2型94.2(14.3)99.2(12.7)99.2(12.7)4.7(10.9)<0.001
※ 23問の質問から構成されており、各問5段階で評価され高得点ほどQOLが高いことを示す(最高点は115点)。
評価項目病型ヒューマログミックス25注又は50注投与時ヒューマログミックス25注又は50注投与時ヒューマログミックス25注又は50注投与時ヒューマログミックス25注又は50注投与時
有害事象発現率(%)1型95.595.595.595.5
有害事象発現率(%)2型80.480.480.480.4
有害事象発現率(%)1+2型81.981.981.981.9
  インスリン混合製剤30/70又は50/50投与時(試験開始時)ヒューマログミックス25注又は50注投与時(48週投与時)開始時からの変化量P値
インスリン−インスリンリスプロ交差抗体価の中央値(%)1型1.751.90−0.050.920
インスリン−インスリンリスプロ交差抗体価の中央値(%)2型1.701.850.20<0.001
インスリン−インスリンリスプロ交差抗体価の中央値(%)1+2型1.701.900.200.001
評価項目病型インスリン混合製剤50/50+インスリン混合製剤30/70<試験終了時>ヒューマログミックス50注+ヒューマログミックス25注<試験終了時>薬剤間比較P値
1日インスリン投与量の平均値(標準偏差)<単位/kg>1型0.63(0.24)0.66(0.28)0.560
1日インスリン投与量の平均値(標準偏差)<単位/kg>2型0.58(0.21)0.57(0.21)0.928
1日インスリン投与量の平均値(標準偏差)<単位/kg>1+2型0.60(0.22)0.60(0.24)0.736
朝食後2時間血糖値変化量1型−9.2(69.9)−60.9(67.0)0.002
朝食後2時間血糖値変化量2型21.4(43.1)−10.4(44.9)<0.001
朝食後2時間血糖値変化量1+2型10.6(55.7)−28.5(58.7)<0.001
昼食後2時間血糖値変化量1型48.1(66.7)70.6(51.9)0.026
昼食後2時間血糖値変化量2型40.0(36.9)67.0(44.1)<0.001
昼食後2時間血糖値変化量1+2型42.9(49.4)68.5(46.8)<0.001
夕食後2時間血糖値変化量1型6.5(51.3)−18.6(73.9)0.422
夕食後2時間血糖値変化量2型22.0(41.4)6.5(57.1)0.089
夕食後2時間血糖値変化量1+2型16.6(45.6)−2.5(64.3)0.038
HbA1c注)1型7.40(1.05)7.69(1.04)0.440
HbA1c注)2型7.66(1.12)7.73(1.04)0.371
HbA1c注)1+2型7.57(1.10)7.72(1.03)0.098
低血糖発現頻度の中央値(平均値[標準偏差])<件数/30日>1型2.05(3.47[4.31])1.71(3.09[3.78])0.370
低血糖発現頻度の中央値(平均値[標準偏差])<件数/30日>2型0.00(0.68[1.19])0.00(1.13[2.43])0.774
低血糖発現頻度の中央値(平均値[標準偏差])<件数/30日>1+2型0.00(1.66[3.02])0.86(1.86[3.13])0.766
有害事象発現率<%>1型67.664.9
有害事象発現率<%>2型49.239.7
有害事象発現率<%>1+2型55.749.00.289
インスリン−インスリンリスプロ交差抗体価の中央値<%>1型2.23.5
インスリン−インスリンリスプロ交差抗体価の中央値<%>2型1.32.0
インスリン−インスリンリスプロ交差抗体価の中央値<%>1+2型1.52.6
※ 食後2時間血糖値変化量;食後2時間血糖値から食前血糖値を差し引いた値
**注)本試験で測定されたHbA1c値は、NGSP値として標準化される前に測定された値である。
HbA1c注)ベースライン最終観察時ベースラインからの変化量p値
例数104100100 
平均値±標準偏差<%>7.75±0.887.08±0.92−0.67±0.84p<0.0001
**注)本試験で測定されたHbA1c値は、NGSP値として標準化される前に測定された値である。
毎食後2時間平均血糖値ベースライン最終観察時ベースラインからの変化量p値
例数10210098 
平均値±標準偏差<mg179.9±37.17154.4±26.38−25.9±35.45p<0.0001

薬効薬理

1.血糖降下作用
インスリンリスプロ1モルは、ヒトインスリン1モルと同等の活性をもつ11),12)11),12)。
(2)グリコヘモグロビン(HbA1c)に対する作用
1型及び2型糖尿病患者を対象とした臨床試験において、インスリン混合製剤による治療期(1日2回食事前30〜45分投与)である投与開始時と比較して、本剤(1日2回食直前投与)の投与終了時点では、HbA1c値が有意に低下した8)8)。
2.作用機序
インスリンリスプロは製剤中では六量体として存在するが、皮下注射後速やかに単量体へと解離するため、皮下から血中への移行が速い13)13)。その血中移行後、生体内における本剤を含むあらゆるインスリン製剤の主薬理作用は、グルコース代謝調節である。また、インスリン製剤は生体内組織での蛋白同化作用と抗異化作用を示す。筋肉と脳以外の臓器において、インスリン製剤は速やかなグルコース/アミノ酸細胞内輸送を引き起こし、同化作用を促進し、蛋白異化作用を阻害する。肝臓において、インスリン製剤はグルコース取り込みとグリコーゲン貯蔵を促進し、糖新生を阻害し、過剰なグルコースの脂肪への変換を促進する。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名:
インスリン リスプロ(遺伝子組換え)(JAN)
Insulin Lispro(Genetical Recombination)
2.分子式:
C257257H383383N6565O7777S66
3.分子量:
5807.57
4.構造式:
5.性 状:
白色の粉末である。希水酸化ナトリウム試液に溶けやすく、0.05mol/L炭酸塩緩衝液及び0.01mol/L塩酸試液にやや溶けにくく、水及びエタノール(99.5)にほとんど溶けない。吸湿性である。
6.等電点:
約5.6

包装

注射剤 3mL(100単位/mL):2カートリッジ
注射剤 3mL(100単位/mL):2キット

主要文献及び文献請求先

社内資料:糖尿病患者に対する外国市販後臨床試験
Robbins, D. C. al.:Clin. Ther., 29(11), 2349(2007)
岩本和也 他:Prog. Med., 29, 407(2009)
岩本和也 他:Prog. Med., 29, 416(2009)
Shnek, D. al.:J. Pharm. Sci., 87(11), 1459(1998)
Herings, R. M. C. al.:Lancet, 345, 1195(1995)
浦江明憲 他:臨床医薬, 17(10), 1427(2001)
岩本安彦 他:臨床医薬, 18(3), 395(2002)
石井均 他:糖尿病, 44(1), 9, (2001)
石井均 他:糖尿病, 44(1), 17, (2001)
Slieker, L. J. al.:Diabetologia, 40, S54(1997)
Radziuk, J. M. al.:Diabetes, 46, 548(1997)
中澤隆弘 他:日本臨床, 55, 糖尿病(2), 293(1997)

文献請求先

問い合わせ先 主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
日本イーライリリー株式会社
〒651-0086 神戸市中央区磯上通7丁目1番5号

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
日本イーライリリー株式会社
神戸市中央区磯上通7丁目1番5号

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
2492414G7027 ヒューマログミックス50注ミリオペン インスリンリスプロ(遺伝子組換え) 300単位1キット 1953
2492414A4025 ヒューマログミックス50注カート インスリンリスプロ(遺伝子組換え) 300単位1筒 1641

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