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薬剤師ネクスト経営塾

ヒューマログN注カート

作成又は改訂年月

** 2012年7月改訂 (第9版)
* 2011年9月改訂

日本標準商品分類番号

87 2492

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月(最新)
2010年10月

薬効分類名

抗糖尿病剤

承認等

販売名

ヒューマログN注カート

販売名コード

2492414A5021

承認・許可番号

承認番号
21500AMY00052
商標名
Humalog N

薬価基準収載年月

2004年12月

販売開始年月

2005年3月

貯法・使用期限等

貯  法:
遮光、2〜8℃で保存
使用期限:
外箱等に表示

規制区分

劇薬
処方せん医薬品
(注意−医師等の処方せんにより使用すること)

組成

形態:
カートリッジ
成分・含量
インスリン リスプロ(遺伝子組換え) 300単位
成分・含量

プロタミン硫酸塩            1.14mg
濃グリセリン               48.0mg
m-クレゾール              5.28mg
液状フェノール             2.40mg
リン酸水素二ナトリウム七水和物  11.3mg
酸化亜鉛                  適量
pH調節剤                  適量

性状

性状・剤形:
穏やかに振り混ぜるとき、白色の懸濁液である。鏡検するとき、液中の懸濁物はほとんどが柱状の結晶で、その大きさは1〜40μmである。(注射剤)
pH:
7.0〜7.8
浸透圧比
約0.9

販売名

ヒューマログN注ミリオペン

販売名コード

2492414G8023

承認・許可番号

承認番号
22000AMX01548
商標名
Humalog N

薬価基準収載年月

2008年6月

販売開始年月

2008年6月

貯法・使用期限等

貯  法:
遮光、2〜8℃で保存
使用期限:
外箱等に表示

規制区分

劇薬
処方せん医薬品
(注意−医師等の処方せんにより使用すること)

組成

形態:
キット
(カートリッジ製剤をあらかじめインスリンペン型注入器に装填した使い捨て型キット)
成分・含量
インスリン リスプロ(遺伝子組換え) 300単位
成分・含量

プロタミン硫酸塩            1.14mg
濃グリセリン               48.0mg
m-クレゾール              5.28mg
液状フェノール             2.40mg
リン酸水素二ナトリウム七水和物  11.3mg
酸化亜鉛                  適量
pH調節剤                  適量

性状

性状・剤形:
穏やかに振り混ぜるとき、白色の懸濁液である。鏡検するとき、液中の懸濁物はほとんどが柱状の結晶で、その大きさは1〜40μmである。(注射剤)
pH:
7.0〜7.8
浸透圧比
約0.9

一般的名称

中間型インスリンリスプロ 注射液

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
低血糖症状を呈している患者
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

*糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。
糖尿病以外にも耐糖能異常、尿糖陽性等、糖尿病類似の症状を有する疾患(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)があることに留意すること。

用法及び用量

通常、成人では、初期は1回4〜20単位を朝食直前に皮下注射する。ときに投与回数を増やしたり、他のインスリン製剤を併用する。
以後患者の症状及び検査所見に応じて投与量を増減するが、維持量としては通常1日4〜80単位である。
ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤の吸収と作用特性は中間型のNPH製剤に類似している。適用にあたっては本剤の作用時間と患者の病状に留意し、その製剤的特徴に適する場合に投与すること。
また、他のインスリン製剤から本剤に変更する場合にも、その作用特性や薬物動態(「薬物動態」血清中濃度、血糖値の項参照)を考慮し、必要に応じて投与量を増減するなど、慎重に行うこと。(「臨床成績」の項参照)
なお、糖尿病性昏睡、急性感染症、手術等緊急の場合は、本剤のみで処置することは適当でなく、速効型インスリン製剤を使用すること。

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.血清中濃度、血糖値4),5)4),5)
健康成人16例にヒューマログN注及びヒューマリンN注0.2単位/kgを単回皮下投与した時の血清中インスリン濃度及び血糖値、並びに健康成人10例にヒューマログ注、ヒューマログミックス50注、ヒューマログミックス25注及びヒューマログN注0.3単位/kgを単回皮下投与した時の血清中インスリン濃度及びグルコース注入率の結果を以下に示す。
1.単回皮下投与後の血清中インスリン濃度
(1)ヒューマログN注とヒューマリンN注の比較
投与後3〜4時間までの血清中インスリン濃度推移には両製剤間に差が認められ、ヒューマログN注は、ヒューマリンN注に比して血清中インスリン濃度の上昇がやや速く、そのピークも高値を示した。しかし、投与後3〜4時間以降の血清中インスリン濃度推移は両製剤でほぼ同様であった。また、ヒューマログN注投与後の血清中インスリン濃度は、速効型のインスリン製剤や超速効型インスリンリスプロ製剤とは異なり明らかなピークを示さず、投与後の血清中インスリン濃度は比較的低い濃度で持続的に推移したことから、ヒューマログN注の薬物動態プロファイルはヒューマリンN注のような中間型インスリン製剤と同様であると考えられた。
薬物動態の表1参照
(2)ヒューマログ注、ヒューマログミックス50注、ヒューマログミックス25注及びヒューマログN注の比較
ヒューマログN注を除く各製剤は、投与後速やかな血清中インスリン濃度の上昇が認められた。これら製剤のTmaxの平均値は50.0〜52.5分とほぼ同様であり、インスリンリスプロは混合製剤とした場合でも、インスリンリスプロ自体が持つ迅速な皮下からの吸収特性を保持することが示された。また、Cmax及び投与後5時間までのAUC(AUC0-50-5)は、各製剤のインスリンリスプロの混合比率に従って増加し、これらのパラメータと混合比率との間に正の相関関係が認められた。
薬物動態の表2参照
2.単回皮下投与後の血糖値
(1)ヒューマログN注とヒューマリンN注の比較
血糖値時間曲線上面積(AOC)においてヒューマログN注投与群でやや高値を示し、有意な製剤間差が認められた。しかし、両製剤とも投与後の血糖値の低下は速効型のインスリン製剤や超速効型インスリンリスプロ製剤に比して小さく、また投与後10時間から12時間で最低値に達していることから、ヒューマログN注は中間型インスリンとしての特性を有すると考えられた。
薬物動態の表3参照
(2)ヒューマログ注、ヒューマログミックス50注、ヒューマログミックス25注及びヒューマログN注の比較
ヒューマログN注を除く各製剤の最大グルコース注入率到達時間(TRmax)の平均値は155.0〜173.3分であり、インスリンリスプロは混合製剤とした場合でもインスリンリスプロが持つ迅速な作用発現という特性を保持することが示された。最大グルコース注入率(Rmax)及び投与後5時間までの累積グルコース注入量(Gtot0-50-5)は、各製剤のインスリンリスプロの混合比率に従って増加し、これらのパラメータと混合比率との間に正の相関関係が認められた。また、投与後5時間から12時間までの累積グルコース注入量(Gtot5-125-12)は、各製剤のインスリンリスプロの混合比率に従って減少する傾向を示した。
薬物動態の表4参照

薬物動態の表

記号薬剤投与量
nCmax(ng/mL)Tmax(min)AUC0-12(ng・min/mL)AUC0-5(ng・min/mL)AUC5-12
ヒューマログN注0.2160.8673.1297.53169.35128.19
ヒューマリンN注0.2160.64136.9260.74136.99123.76
(平均値)
記号薬剤投与量
nCmax(ng/mL)Tmax(min)AUC0-12(ng・min/mL)AUC0-5(ng・min/mL)AUC5-12(ng・min/mL)
ヒューマログ注0.367.9550.01118.561020.8997.67
ヒューマログミックス50注0.364.4952.5803.55603.75199.80
ヒューマログミックス25注0.362.5352.5641.13404.09237.04
ヒューマログN注0.361.0797.5461.79232.87228.92
(平均値)
記号薬剤投与量
nCmin(mg/dL)Tmin(min)AOC0-12(mg・min/dL)AOC0-5(mg・min/dL)AOC5-12(mg・min/dL)
ヒューマログN注0.21667.13618.815171.64440.910730.6
ヒューマリンN注0.21666.69645.012707.83021.69686.3
(平均値)
記号薬剤投与量
nRmax(mg/min/kg)TRmax(min)Gtot0-12(g/kg)Gtot0-5(g/kg)Gtot5-12(g/kg)
ヒューマログ注0.368.99155.02.281.850.42
ヒューマログミックス50注0.367.90173.32.641.621.01
ヒューマログミックス25注0.366.21155.02.451.201.25
ヒューマログN注0.364.08254.21.840.691.15
(平均値)

臨床成績

1.**臨床試験成績
外国において1型及び2型糖尿病患者を対象として、ヒューマログN注にヒューマログ注を併用した場合と、ヒトインスリンN製剤にヒトインスリンR製剤を併用した場合の12ヵ月間投与による血糖コントロール及び安全性の比較検討を行った。症例数は166例で、投与開始後3ヵ月目までは、ヒューマログN注及びヒューマログ注は1日2回朝及び夕食直前投与(86例:1型患者54例、2型患者32例)、ヒトインスリンN製剤及びヒトインスリンR製剤は朝及び夕食の30〜45分前投与(80例:1型患者48例、2型患者32例)とし、その後は変更可として、必要に応じ、ヒューマログN注又はヒトインスリンN製剤を就寝30分前に投与した。
ヒューマログN注及びヒトインスリンN製剤の投与量については、1型患者において試験終了時点及び開始時からの変化量に薬剤間に有意差が認められた。また、全患者(1+2型)を対象とした解析においても、開始時からの変化量で薬剤間差が認められた。朝食後2時間血糖値変化量については、1型及び全患者においてヒューマログ注+ヒューマログN注群の、試験終了時点で有意な薬剤間差が認められたが、開始時からの変化量に有意な薬剤間差は認められなかった。夕食後2時間血糖値変化量については、いずれの病型においても有意な薬剤間差が認められたが、試験開始時からの変化量においては有意な薬剤間差は認められなかった。HbA1c注)注)値については、1型及び全患者において試験終了時点で有意な薬剤間差が認められたが、開始時からの変化量に有意な薬剤間差は認められなかった。安全性については、低血糖発現頻度、有害事象発現率及び臨床検査値においては、臨床的に有意な薬剤間差は認められなかった。
注)本試験で測定されたHbA1c値は、NGSP値として標準化される前に測定された値である。
臨床成績の表1参照
2.抗体価
臨床的に有意なインスリンの抗体結合は抗体価が約10%を超える場合に認めるとされている。インスリン−インスリンリスプロ交差抗体について検討されたが、症例全体としての抗体価の変動幅は、これと比較して小さかった。また本剤が投与された症例のうち、抗体価の上昇が10%を超えた症例(6/86例)の検討においてもインスリン抵抗性など臨床的に問題となる変動は認められなかった。

臨床成績の表

評価項目病型ヒューマログ注+ヒューマログN注ヒューマログ注+ヒューマログN注ヒトインスリンR製剤+ヒトインスリンN製剤ヒトインスリンR製剤+ヒトインスリンN製剤薬剤間比較P値薬剤間比較P値
評価項目病型開始時終了時開始時終了時終了時開始時からの変化量
1日基礎インスリン投与量(単位/kg)1型0.460.540.460.460.028<0.001
1日基礎インスリン投与量(単位/kg)2型0.410.460.490.510.4120.153
1日基礎インスリン投与量(単位/kg)1+2型0.440.510.470.480.322<0.001
朝食前血糖値の平均値(mg/dL)1型134.6152.6145.7155.10.7840.472
朝食前血糖値の平均値(mg/dL)2型126.3148.3135.5148.80.9570.579
朝食前血糖値の平均値(mg/dL)1+2型131.5151.0141.8152.60.8210.366
朝食後2時間血糖値変化量1型33.0-3.434.924.00.0250.206
朝食後2時間血糖値変化量2型48.327.051.544.90.1630.392
朝食後2時間血糖値変化量1+2型38.28.141.432.40.0070.120
昼食後2時間血糖値変化量1型58.067.664.757.10.3360.257
昼食後2時間血糖値変化量2型73.569.260.549.70.1440.749
昼食後2時間血糖値変化量1+2型63.468.163.054.20.0930.242
夕食後2時間血糖値変化量1型-8.5-20.25.29.70.0060.347
夕食後2時間血糖値変化量2型24.1-3.630.429.00.0130.125
夕食後2時間血糖値変化量1+2型2.9-13.915.017.3<0.0010.108
HbA1c注)1型7.407.557.688.040.0110.207
HbA1c注)2型7.347.527.507.730.4600.673
HbA1c注)1+2型7.387.547.617.920.0190.213
低血糖発現頻度中央値(件数/30日)1型5.671.616.101.650.7210.662
低血糖発現頻度中央値(件数/30日)2型1.600.331.620.570.4460.486
低血糖発現頻度中央値(件数/30日)1+2型4.291.113.751.120.9570.974
有害事象発現率(%)1型81.581.589.689.6
有害事象発現率(%)2型90.690.693.893.8
有害事象発現率(%)1+2型84.984.991.391.30.2080.208
インスリン−インスリンリスプロ交差抗体価の中央値(%)1型5.25.55.34.6
インスリン−インスリンリスプロ交差抗体価の中央値(%)2型3.82.82.32.1
インスリン−インスリンリスプロ交差抗体価の中央値(%)1+2型4.64.83.63.4
※食後2時間血糖値変化量;食後2時間血糖値から食前血糖値を差し引いた値
**注)本試験で測定されたHbA1c値は、NGSP値として標準化される前に測定された値である。

薬効薬理

1.血糖降下作用
インスリンリスプロ1モルはヒトインスリン1モルと同等の活性をもつ6),7)6),7)。
健康成人16例にヒューマログN注及びヒューマリンN注を0.2単位/kg単回皮下投与した結果、両剤ともに血糖降下作用が認められた4)4)。
(3)グリコヘモグロビン(HbA1c)に対する作用
臨床試験成績の項参照。
2.作用機序
本剤を含むあらゆるインスリン製剤の主薬理作用は、グルコース代謝調節である。また、インスリン製剤は生体内組織での蛋白同化作用と抗異化作用を示す。筋肉と脳以外の臓器において、インスリン製剤は速やかなグルコース/アミノ酸細胞内輸送を引き起こし、同化作用を促進し、蛋白異化作用を阻害する。肝臓において、インスリン製剤はグルコース取り込みとグリコーゲン貯蔵を促進し、糖新生を阻害し、過剰なグルコースの脂肪への変換を促進する。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名:
インスリン リスプロ(遺伝子組換え)(JAN)
Insulin Lispro(Genetical Recombination)
2.分子式:
C257257H383383N6565O7777S66
3.分子量:
5807.57
4.構造式:
5.性 状:
白色の粉末である。希水酸化ナトリウム試液に溶けやすく、0.05mol/L炭酸塩緩衝液及び0.01mol/L塩酸試液にやや溶けにくく、水及びエタノール(99.5)にほとんど溶けない。吸湿性である。
6.等電点:
約5.6

包装

注射剤 3mL(100単位/mL):2カートリッジ
注射剤 3mL(100単位/mL):2キット

主要文献及び文献請求先

岩本和也 他:Prog. Med., 30, 185(2010)
Shnek, D. al.:J. Pharm. Sci., 87(11), 1459(1998)
Herings, R. M. C. al.:Lancet, 345, 1195(1995)
浦江明憲 他:臨床医薬, 17(10), 1415(2001)
浦江明憲 他:臨床医薬, 17(10), 1427(2001)
Slieker, L. J. al.:Diabetologia, 40, S54(1997)
Radziuk, J. M. al.:Diabetes, 46, 548(1997)

文献請求先

問い合わせ先 日本イーライリリー株式会社
〒651-0086 神戸市中央区磯上通7丁目1番5号

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
日本イーライリリー株式会社
神戸市中央区磯上通7丁目1番5号

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
2492414G8023 ヒューマログN注ミリオペン インスリンリスプロ(遺伝子組換え) 300単位1キット 1976
2492414A5021 ヒューマログN注カート インスリンリスプロ(遺伝子組換え) 300単位1筒 1649

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