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薬剤師ネクスト経営塾

スタレボ配合錠L50

作成又は改訂年月

* 2015年3月改訂 (第2版)
2014年7月作成

日本標準商品分類番号

871169

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2003年6月

薬効分類名

抗パーキンソン剤

承認等

販売名

スタレボ配合錠L50

販売名コード

1169102F1027

承認・許可番号

承認番号
22600AMX00745000
商標名
Stalevo Tablets

薬価基準収載年月

2014年11月

販売開始年月

2014年12月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等室温保存
使用期限
使用期限等包装に表示の使用期限内に使用すること

規制区分

処方箋医薬品
説明事項(注意−医師等の処方箋により使用すること)

組成

成分・含量
組成1錠中レボドパ(日局)50mg、カルビドパ水和物(日局)5.4mg(カルビドパとして5mg)、エンタカポン100mgを含有する
添加物
組成トウモロコシデンプン、D-マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ヒプロメロース、白糖、グリセリン、ポリソルベート80、酸化チタン、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム

性状

性状
性状灰赤色〜赤褐色の楕円形のフィルムコーティング錠
外形
性状
性状
性状
識別コード
性状50
大きさ(約)
性状長径:11.6mm、短径:6.6mm、厚さ:4.5mm
質量:0.276g

販売名

スタレボ配合錠L100

販売名コード

1169102F2023

承認・許可番号

承認番号
22600AMX00746000
商標名
Stalevo Tablets

薬価基準収載年月

2014年11月

販売開始年月

2014年12月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等室温保存
使用期限
使用期限等包装に表示の使用期限内に使用すること

規制区分

処方箋医薬品
説明事項(注意−医師等の処方箋により使用すること)

組成

成分・含量
組成1錠中レボドパ(日局)100mg、カルビドパ水和物(日局)10.8mg(カルビドパとして10mg)、エンタカポン100mgを含有する
添加物
組成トウモロコシデンプン、D-マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ヒプロメロース、白糖、グリセリン、ポリソルベート80、酸化チタン、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム

性状

性状
性状灰赤色〜赤褐色の楕円形のフィルムコーティング錠
外形
性状
性状
性状
識別コード
性状100
大きさ(約)
性状長径:13.0mm、短径:6.0mm、厚さ:5.0mm
質量:0.353g

一般的名称

レボドパ/カルビドパ水和物/エンタカポン配合錠

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
悪性症候群、横紋筋融解症又はこれらの既往歴のある患者(「副作用」の項参照)
閉塞隅角緑内障の患者〔眼圧上昇を起こし、緑内障が悪化するおそれがある。〕
非選択的モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤を投与中の患者(「相互作用」の項参照)

効能又は効果

原則として、本剤はレボドパ・カルビドパとエンタカポンの併用投与を行っている患者に対し、既存治療に替えて使用する。
レボドパ・カルビドパ投与による治療(少なくともレボドパとして1日300mg)においてwearing-off現象が認められる患者への本剤の使用は、1日総レボドパ量が600mg以下であり、ジスキネジーを有しない場合とし、エンタカポンの併用よりも本剤の投与が適切であるか慎重に判断すること。

用法及び用量

用法及び用量
用法及び用量成人には、レボドパ・カルビドパ・エンタカポンとして1回50mg/5mg/100mg〜200mg/20mg/200mgの間で1回1又は2錠を経口投与する。
なお、症状により用量及び投与回数を調節するが、1日総レボドパ量として1,500mg、総カルビドパ量として150mg、総エンタカポン量として1,600mgを超えないこと。また、投与回数は1日8回を超えないこと。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.[既存治療から本剤への切り替え]
(1)レボドパ・カルビドパとエンタカポンの併用投与が行われている場合
本剤投与へ切り替える際の1回レボドパ用量及びエンタカポン用量は、既存治療における各々の用量と一致させること。本剤2錠への切り替えは、既存治療において1回エンタカポン用量が200mgであり、レボドパ用量が一致する場合にのみ行うこと。
(2)レボドパ・カルビドパの投与が行われ、エンタカポンは併用されていない場合
エンタカポンはレボドパの生物学的利用率を高めるため、エンタカポンが併用されていない患者では、本剤の投与開始によりレボドパによるドパミン作動性の副作用(ジスキネジー等)があらわれる場合がある。このため、本剤の投与開始時には患者の状態を十分観察し、ドパミン作動性の副作用がみられた場合は、本剤の用量を調節する又は切り替え前の治療に戻すなど適切な処置を行うこと。
本剤投与へ切り替える際の1回レボドパ用量は、既存治療における用量と一致させること。エンタカポンの通常用量は1回100mgであることから、必ず本剤1回1錠へ切り替えること。
2.[本剤による治療中]
用量の調節が必要な場合には、1回用量を調節するほか、投与間隔や投与回数の変更及び必要に応じてレボドパ製剤とエンタカポンの併用による調節も考慮すること。レボドパ製剤又はエンタカポン単剤を追加する必要がある場合には、本剤との組合せによる治療が適切であるか慎重に検討すること。
本剤に他のレボドパ製剤を追加する場合でも、1日総レボドパ量は1,500mgを超えないこと。
エンタカポンの1回最大用量は200mgであり、1回あたり本剤2錠を超えて投与しないこと。また、本剤1錠にエンタカポン単剤を追加する場合にもエンタカポンとしての投与量は1回200mgまでとし、1日総エンタカポン量は1,600mgを超えないこと。
1回エンタカポン用量を200mgに増量した場合、ジスキネジー等が発現することがあるので、1回200mgへの増量は慎重に検討すること。また、増量した際は観察を十分に行い、これらの症状が発現した場合には症状の程度に応じて1回エンタカポン用量を減量するなど適切な処置を行うこと。
肝障害のある患者では、エンタカポンの血中濃度が上昇したとの報告があるので、やむを得ず1回エンタカポン用量を200mgに増量する場合には、観察を十分に行いながら特に慎重に投与すること。(「慎重投与」の項参照)
体重40kg未満の低体重の患者では、エンタカポンを1回200mg投与した場合、ジスキネジーの発現が増加することがあるので、エンタカポンの1回200mgへの増量は慎重に検討すること。
2.[本剤中止時]
本剤からエンタカポンを併用しないレボドパ・カルビドパによる治療に切り替える場合には、パーキンソン病症状が十分にコントロールされるよう、必要に応じてレボドパ増量等も考慮すること。

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.血中濃度
健康成人男子に本剤100/10/100mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中のレボドパは投与後1.3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.5時間であった。血漿中のカルビドパは投与後3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.8時間であった。血漿中のエンタカポンは投与後0.5時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.1時間であった。3,4)3,4)
(1)<健康成人男子に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用(標準製剤)を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの血漿中濃度推移>
◆本剤投与時、◇レボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用投与時
平均値±標準偏差(n=128)
(5)<健康成人男子に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用(標準製剤)を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ>
(1)レボドパ
(1)投与製剤(n=128):本剤
Cmax(ng/mL):1,040±272
Tmax(h):1.33(0.25〜4)
AUClast(ng・h/mL):2,210±498
T1/2(h):1.53±0.274
(2)投与製剤(n=128):標準製剤
Cmax(ng/mL):1,120±323
Tmax(h):0.5(0.25〜4)
AUClast(ng・h/mL):2,150±461
T1/2(h):1.54±0.204
(2)カルビドパ
(1)投与製剤(n=128):本剤
Cmax(ng/mL):55.1±20.2
Tmax(h):3(1.33〜6)
AUClast(ng・h/mL):254±97.2
T1/2(h):1.80±0.303
(2)投与製剤(n=128):標準製剤
Cmax(ng/mL):56.3±21.2
Tmax(h):3(1〜5)
AUClast(ng・h/mL):260±98.5
T1/2(h):1.82±0.283
(3)エンタカポン
(1)投与製剤(n=128):本剤
Cmax(ng/mL):809±465
Tmax(h):0.5(0.25〜5)
AUClast(ng・h/mL):976±296
T1/2(h):1.12±0.987
(2)投与製剤(n=128):標準製剤
Cmax(ng/mL):690±401
Tmax(h):1.67(0.25〜5)
AUClast(ng・h/mL):912±305
T1/2(h):1.19±1.19
平均値±標準偏差、Tmaxに関しては中央値(最小値〜最大値)
健康成人男子に本剤50/5/100mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中のレボドパは投与後1.3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.6時間であった。血漿中のカルビドパは投与後3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.9時間であった。血漿中のエンタカポンは投与後1時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.4時間であった。3)3)
(7)<健康成人男子に本剤50/5/100mg(2錠)又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用(標準製剤)を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ>
(1)レボドパ
(1)投与製剤(n=64):本剤
Cmax(ng/mL):895±253
Tmax(h):1.33(0.25〜4)
AUClast(ng・h/mL):2,195±478
T1/2(h):1.63±0.269
(2)投与製剤(n=64):標準製剤
Cmax(ng/mL):964±281
Tmax(h):0.75(0.25〜4)
AUClast(ng・h/mL):2,144±467
T1/2(h):1.65±0.295
(2)カルビドパ
(1)投与製剤(n=64):本剤
Cmax(ng/mL):49.6±18.8
Tmax(h):3(1.33〜5)
AUClast(ng・h/mL):225±87.2
T1/2(h):1.92±0.546
(2)投与製剤(n=64):標準製剤
Cmax(ng/mL):52.4±19.6
Tmax(h):3(1.33〜4)
AUClast(ng・h/mL):234±93.8
T1/2(h):1.87±0.321
(3)エンタカポン
(1)投与製剤(n=64):本剤
Cmax(ng/mL):1,215±606
Tmax(h):1(0.25〜5)
AUClast(ng・h/mL):1,828±535
T1/2(h):1.38±1.09
(2)投与製剤(n=64):標準製剤
Cmax(ng/mL):1,083±520
Tmax(h):1.67(0.25〜5)
AUClast(ng・h/mL):1,736±480
T1/2(h):1.26±0.864
平均値±標準偏差、Tmaxに関しては中央値(最小値〜最大値)
(8)生物学的同等性
健康成人男子(128例)に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用を空腹時に単回経口投与した結果は下記のとおりであった。3,4)3,4)
(1)<健康成人男子に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用(標準製剤)を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ>
(1)測定物質:レボドパ
(1)薬物動態パラメータ:Cmax
幾何平均比※(90%信頼区間):0.93(0.89〜0.96)
(1)薬物動態パラメータ:AUClast
幾何平均比※(90%信頼区間):1.03(1.01〜1.05)
(2)測定物質:カルビドパ
(1)薬物動態パラメータ:Cmax
幾何平均比※(90%信頼区間):0.98(0.95〜1.01)
(1)薬物動態パラメータ:AUClast
幾何平均比※(90%信頼区間):0.97(0.94〜1.00)
(3)測定物質:エンタカポン
(1)薬物動態パラメータ:Cmax
幾何平均比※(90%信頼区間):1.17(1.09〜1.26)
(1)薬物動態パラメータ:AUClast
幾何平均比※(90%信頼区間):1.08(1.04〜1.11)
※レボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用に対する本剤の幾何平均比
健康成人男子(64例)に本剤50/5/100mgを2錠又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用を空腹時に単回経口投与した結果は下記のとおりであった。3)3)
(1)<健康成人男子に本剤50/5/100mg(2錠)又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用(標準製剤)を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ>
(1)測定物質:レボドパ
(1)薬物動態パラメータ:Cmax
幾何平均比※(90%信頼区間):0.93(0.89〜0.98)
(2)薬物動態パラメータ:AUClast
幾何平均比※(90%信頼区間):1.02(1.00〜1.05)
(2)測定物質:カルビドパ
(1)薬物動態パラメータ:Cmax
幾何平均比※(90%信頼区間):0.95(0.90〜1.00)
(2)薬物動態パラメータ:AUClast
幾何平均比※(90%信頼区間):0.96(0.92〜1.02)
(3)測定物質:エンタカポン
(1)薬物動態パラメータ:Cmax
幾何平均比※(90%信頼区間):1.12(1.03〜1.23)
(2)薬物動態パラメータ:AUClast
幾何平均比※(90%信頼区間):1.05(1.00〜1.10)
※レボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用に対する本剤の幾何平均比
2.食事の影響
健康成人男子(31例)に本剤100/10/100mgを食後投与したとき、空腹時投与と比較してレボドパのCmax及びAUCはそれぞれ16%及び10%低下、カルビドパのCmax及びAUCはそれぞれ30%及び45%低下、エンタカポンのCmax及びAUCはそれぞれ11%及び8%上昇した。3)3)
3.蛋白結合
レボドパの血漿蛋白結合率は約10〜30%、カルビドパは約36%であった。2,5)2,5)
エンタカポンは主に血清アルブミンと結合し、血漿蛋白結合率は約98%であった。In vitro試験で、エンタカポンの蛋白結合はワルファリン、サリチル酸、フェニルブタゾン、ジアゼパムによる置換を受けなかった。また、エンタカポンはこれらの薬剤の蛋白結合に影響を与えなかった。6)6)エンタカポンは血球へはほとんど移行しない。
4.代謝
レボドパの主な代謝経路は、ドパ脱炭酸酵素(DDC)を介したドパミンへの代謝及びCOMTを介した3-O-メチルドパへの代謝であり、最終代謝産物はホモバニリン酸であった。7)7)
カルビドパの主な代謝経路は、酸化及びメチル化であった。2)2)
エンタカポンはZ体(in vitro COMT活性阻害作用は未変化体と同程度)への異性化を受ける。日本人健康成人における25〜800mgの単回経口投与においてZ体のCmax及びAUCは未変化体(E体)の3〜8%であった。また、未変化体及びZ体はグルクロン酸抱合を受ける。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験から、エンタカポンはCYP2C9を阻害することが示唆された(IC5050は約4μM)。その他のP450アイソザイム(CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A及びCYP2C19)は阻害しない、もしくは、わずかに阻害する程度である。8)8)
5.排泄
レボドパ及びカルビドパは主に尿中に排泄され、それぞれ投与量の80%及び50%であった。7)7)
日本人健康成人におけるエンタカポン25〜800mgの単回経口投与において、未変化体及びZ体の尿中排泄率はそれぞれ0.1〜0.2%及び0.1%未満であった。
未変化体及びZ体のグルクロン酸抱合体の尿中排泄率はそれぞれ4.6〜7.2%及び1.5〜2.1%であった。エンタカポン及び代謝物は体内から尿中及び胆汁へ排泄されると考えられる。9)9)

臨床成績

国内では、本剤のパーキンソン病患者を対象とした臨床試験は行っていない。レボドパ・カルビドパあるいはレボドパ・ベンセラジド配合錠と併用時のエンタカポン単剤の臨床試験結果が参照可能である。
(1)エンタカポン単剤の承認時までに実施した二重盲検比較試験(国内CCOM998A1203試験)10)10)
Wearing-off現象を有するパーキンソン病患者341例を対象とした二重盲検比較試験において、レボドパ・カルビドパあるいはレボドパ・ベンセラジド配合錠にエンタカポン単剤1回100mg及び1回200mgを併用した群はいずれも、プラセボを併用した群と比較し、症状日誌に基づく起きている間のON時間(動きやすい・動けると感じる時間:レボドパ薬効発現時間)を有意に延長させた。
(1)<日本人患者に経口投与後のON時間の観察期からの変化(平均値±標準誤差)>
(2)<国内二重盲検比較試験におけるON時間の変化>
(1)ON時間(時間):観察期
(平均値±標準偏差)
プラセボ併用群(n=95):8.2±2.0
エンタカポン100mg併用群(n=98):8.1±2.1
エンタカポン200mg併用群(n=88):8.3±2.2
(2)ON時間(時間):最終評価時
(平均値±標準偏差)
プラセボ併用群(n=95):8.7±2.6
エンタカポン100mg併用群(n=98):9.4±2.7
エンタカポン200mg併用群(n=88):9.7±2.8
(3)ON時間(時間):変化量(最終評価時-観察期)
(平均値±標準誤差)
プラセボ併用群(n=95):0.5±0.2
エンタカポン100mg併用群(n=98):1.4±0.3
エンタカポン200mg併用群(n=88):1.4±0.2
(4)変化量の群間比較
[95%信頼区間]
検定結果(分散分析)
(エンタカポン群-プラセボ群)
エンタカポン100mg併用群(n=98):
 0.8498
 [0.1989;1.5007]
 P=0.0107
エンタカポン200mg併用群(n=88):
 0.8575
 [0.1886;1.5263]
 P=0.0122
(5)変化量の群間比較
[95%信頼区間]
検定結果(分散分析)
(エンタカポン200mg群-100mg群)
エンタカポン200mg併用群(n=88):
 0.0077
 [-0.6563;0.6716]
 P=0.9819

薬効薬理

1.作用機序
パーキンソン病におけるレボドパ補充療法では、投与されたレボドパは血液脳関門を通過して脳内でドパミンとなり、パーキンソニズムの諸症状を緩解する。レボドパは末梢でDDC及びCOMTにより大部分が代謝されるため、代謝酵素阻害剤を併用しない場合脳内に取り込まれるレボドパ量はごくわずかである。
カルビドパは末梢性のDDC阻害剤であり、エンタカポンは、末梢でCOMTを選択的に阻害することから、レボドパ・カルビドパ・エンタカポンを配合した本剤は、末梢においてDDC及びCOMTの両方を阻害することでレボドパの脳内移行をより効率化し、レボドパの生物学的利用率を増大させる。
2.パーキンソン病モデルにおけるエンタカポン投与によるレボドパ・カルビドパ作用の増強効果
エンタカポンはレセルピン処置マウスの運動活性に対するレボドパ・カルビドパの作用を増強する。11)11)
エンタカポンは片側ドパミン神経破壊ラットの対側回転行動に対するレボドパ・カルビドパの作用を増強する。12,13)12,13)
エンタカポンは1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine(MPTP)処置マーモセットの運動活性及び運動機能障害に対するレボドパ・カルビドパの作用を増強する。14)14)

有効成分に関する理化学的知見

1.構造式
2.一般名
レボドパ(Levodopa)
3.化学名
3-Hydroxy-L-tyrosine
4.分子式
C99H1111NO44
5.分子量
197.19
6.性状
白色又はわずかに灰色を帯びた白色の結晶又は結晶性の粉末で、においはない。ギ酸に溶けやすく、水に溶けにくく、エタノール(95)にほとんど溶けない。希塩酸に溶ける。飽和水溶液のpHは5.0〜6.5である。
7.融点
約275°C(分解)
8.構造式
9.一般名
カルビドパ水和物(Carbidopa Hydrate)
10.化学名
(2S)-2-(3,4-Dihydroxybenzyl)-2-hydrazinopropanoic monohydrate
11.分子式
C1010H1414N22O44・H22O
12.分子量
244.24
13.性状
白色〜帯黄白色の粉末である。メタノールにやや溶けにくく、水に溶けにくく、エタノール(95)に極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。
14.融点
約197°C(分解)
15.構造式
16.一般名
エンタカポン(Entacapone)
17.化学名
(2E)-2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylprop-2-enamide
18.分子式
C1414H1515N33O55
19.分子量
305.29
20.性状
黄色〜帯緑黄色の粉末で、エタノール(99.5)に溶けにくく、水にほとんど溶けない。
21.分配係数(logP)
2.01〜2.36(1-オクタノール/0.1mol/L塩酸)
-0.22〜-0.26(1-オクタノール/pH7.4リン酸塩緩衝液)

包装

スタレボ配合錠L50:100錠(PTP)、500錠(バラ)
スタレボ配合錠L100:100錠(PTP)、500錠(PTP)、500錠(バラ)

主要文献及び文献請求先

Thulin,PC.et al.:Neurology 50(6),1920,1998〔STLF00010〕
Vickers,S.et al.:Drug Metab.Dispos.2(1),9,1974〔STLF00002〕
社内資料:レボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合剤の生物学的同等性及び食事の影響試験成績〔STLU00001〕
社内資料:レボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合剤の生物学的同等性試験成績〔STLU00002〕
Rizzo,V.et al.:J.Pharm.Biomed.Anal.14(8-10),1043,1996〔STLF00001〕
社内資料:血漿蛋白結合率〔COMU00026〕
Cedarbaum,J.M.:Clin.Pharmacokinet.13(3),141,1987〔STLF00003〕
社内資料:チトクロームP450分子種活性への影響〔COMU00028〕
社内資料:健康成人における臨床第I相試験(単回経口投与)〔COMU00004〕
Mizuno,Y.et al.:Mov.Disord.22(1),75,2007〔COMM00552〕
社内資料:エンタカポンのレセルピン処置マウスの運動活性に対する作用〔COMU00013〕
社内資料:エンタカポンの片側ドパミン神経破壊ラットの回転行動に対する作用〔COMU00014〕
社内資料:エンタカポンの片側ドパミン神経破壊ラットの回転行動に対するレボドパ節減作用〔COMU00015〕
社内資料:エンタカポンのMPTP処置マーモセットの運動活性及び運動機能障害に対する作用〔COMU00016〕

文献請求先

問い合わせ先 主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。

ノバルティス ファーマ株式会社 ノバルティス ダイレクト
*〒105-6333 東京都港区虎ノ門1-23-1

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
ノバルティス ファーマ株式会社
*東京都港区虎ノ門1-23-1

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
1169102F2023 スタレボ配合錠L100 レボドパ・カルビドパ水和物・エンタカポン 1錠 209.7
1169102F1027 スタレボ配合錠L50 レボドパ・カルビドパ水和物・エンタカポン 1錠 209.7

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