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薬剤師ネクスト経営塾

トラムセット配合錠

作成又は改訂年月

** 2015年7月改訂(下線部分) (第7版)
* 2014年9月改訂

日本標準商品分類番号

871149

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2001年8月

薬効分類名

慢性疼痛/抜歯後疼痛治療剤

承認等

販売名

トラムセット配合錠

販売名コード

1149117F1020

承認・許可番号

承認番号
22300AMX00552000
商標名
TRAMCET Tablets

薬価基準収載年月

2011年7月

販売開始年月

2011年7月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等室温保存
使用期限
使用期限等包装に表示

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
説明事項注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・含量(1錠中)
組成トラマドール塩酸塩37.5mg
アセトアミノフェン325mg
添加物
組成粉末セルロース、アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール400、黄色三二酸化鉄、ポリソルベート80、カルナウバロウ

性状

色・剤形
性状淡黄色のフィルムコーティング錠
外形
性状
裏面
性状
側面
性状
大きさ
性状15.5
短径(mm)
性状6.3
厚さ(mm)
性状5.5
重量(mg)
性状441
識別記号
性状J-C T/P

一般的名称

トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠

警告

本剤により重篤な肝障害が発現するおそれがあることに注意し、アセトアミノフェンの1日総量が1500mg(本剤4錠)を超す高用量で長期投与する場合には、定期的に肝機能等を確認するなど、慎重に投与すること(「重要な基本的注意」の項参照)。
本剤とトラマドール又はアセトアミノフェンを含む他の薬剤(一般用医薬品を含む)との併用により、過量投与に至るおそれがあることから、これらの薬剤との併用を避けること(「過量投与」の項参照)。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
アルコール、睡眠剤、鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤又は向精神薬による急性中毒患者[中枢神経抑制及び呼吸抑制を悪化させるおそれがある。]
モノアミン酸化酵素阻害剤を投与中の患者、又は投与中止後14日以内の患者(「相互作用」の項参照)
治療により十分な管理がされていないてんかん患者[症状が悪化するおそれがある。]
消化性潰瘍のある患者[症状が悪化するおそれがある。]
重篤な血液の異常のある患者[重篤な転帰をとるおそれがある。]
重篤な肝障害のある患者[重篤な転帰をとるおそれがある(「過量投与」の項参照)。]
重篤な腎障害のある患者[重篤な転帰をとるおそれがある。]
重篤な心機能不全のある患者[循環系のバランスが損なわれ、心不全が増悪するおそれがある。]
アスピリン喘息(非ステロイド製剤による喘息発作の誘発)又はその既往歴のある患者[アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられる。]
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

慢性疼痛患者においては、その原因となる器質的病変、心理的・社会的要因、依存リスクを含めた包括的な診断を行い、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。

用法及び用量

1.非がん性慢性疼痛
通常、成人には、1回1錠、1日4回経口投与する。投与間隔は4時間以上空けること。
なお、症状に応じて適宜増減するが、1回2錠、1日8錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。
2.抜歯後の疼痛
通常、成人には、1回2錠を経口投与する。
なお、追加投与する場合には、投与間隔を4時間以上空け、1回2錠、1日8錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.投与の継続
慢性疼痛患者において、本剤投与開始後4週間を経過してもなお期待する効果が得られない場合は、他の適切な治療への変更を検討すること。また、定期的に症状及び効果を確認し、投与の継続の必要性について検討すること。
2.投与の中止
慢性疼痛患者において、本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。

(次の患者には慎重に投与すること)

薬物動態

1.血漿中濃度1)、2)1)、2)
健康成人男性に本剤1〜3錠注)注)(トラマドール塩酸塩として37.5、75及び112.5mg、アセトアミノフェン(APAP)として325、650及び975mg)を単回経口投与したとき、投与量にかかわらず、トラマドール【(±)-TRAM】及びAPAPは速やかに吸収され、(±)-TRAM及びAPAPの血漿中濃度はそれぞれ投与後約1〜2時間及び約1時間にCmaxmaxに達した後、それぞれ約5〜5.5時間及び約3時間のt1/21/2で低下した。両薬物の薬物動態は用量比例性を示した。また、(±)-TRAMは速やかに活性代謝物O-脱メチルトラマドール【(±)-M1】に代謝され、(±)-M1の血漿中濃度は投与後約2時間にCmaxmaxに達した後、約6.5時間のt1/21/2で低下した。血漿中(±)-TRAM及び(±)-M1の各鏡像異性体【(+)-体及び(−)-体】の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは類似していた。1)1)

本剤1〜3錠注)を単回経口投与したときの血漿中(±)-TRAM濃度推移(N=8,平均値+S.D.)注)を単回経口投与したときの血漿中(±)-TRAM濃度推移(N=8,平均値+S.D.)

本剤1〜3錠注)を単回経口投与したときの血漿中(±)-M1濃度推移(N=8,平均値+S.D.)注)を単回経口投与したときの血漿中(±)-M1濃度推移(N=8,平均値+S.D.)

本剤1〜3錠注)を単回経口投与したときの血漿中APAP濃度推移(N=8,平均値+S.D.)注)を単回経口投与したときの血漿中APAP濃度推移(N=8,平均値+S.D.)
(表1参照)
また、健康成人男性に本剤1回1又は2錠(トラマドール塩酸塩として37.5又は75mg、APAPとして325又は650mg)を1日4回(6時間ごと)反復経口投与(本剤1錠:5日間、本剤2錠:3日間)したとき、血漿中(±)-TRAM及び(±)-M1濃度は反復経口投与開始後48時間までに、また血漿中APAP濃度は反復経口投与開始後24時間までに定常状態に達しており、蓄積性は認められなかった。1)1)
(表2参照)
(1)配合による影響
健康成人男性に本剤2錠(トラマドール塩酸塩として75mg、APAPとして650mg)、トラマドール塩酸塩2カプセル(75mg)又はAPAP 2カプセル(650mg)をそれぞれ単回経口投与したとき、本剤を投与したときの(±)-TRAM、(±)-M1及びAPAPの薬物動態パラメータは、トラマドール塩酸塩及びAPAPをそれぞれ単独で投与したときと同様の値を示し、(±)-TRAM、(±)-M1及びAPAPの薬物動態にトラマドール塩酸塩及びAPAPの配合による影響は認められなかった。1)1)
(2)食事による影響(外国人)
外国人健康成人に本剤3錠注)注)(トラマドール塩酸塩として112.5mg、APAPとして975mg)を高脂肪食後及び空腹時にそれぞれ単回経口投与したとき、(±)-TRAM、(±)-M1及びAPAPの薬物動態に食事による顕著な影響は認められなかった。2)2)
注)本剤の承認された1回最高用量は2錠である。
2.分布3)、4)3)、4)
(1)ヒト血漿蛋白結合率
(±)-TRAM(0.2〜10μg/mL)及びAPAP(280μg/mL)約20%(in vitro、平衡透析法)
3.代謝5)〜9)5)〜9)
(±)-TRAMは主に肝臓でCYP2D6により活性代謝物(±)-M1に代謝される。また、その他の主な代謝経路は、肝臓でのCYP3A4によるN-脱メチル化、グルクロン酸抱合及び硫酸抱合である。APAPの主な代謝経路は、肝臓でのグルクロン酸抱合、硫酸抱合並びにCYP1A2、CYP2E1及びCYP3A4によるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンへの酸化及びそのグルタチオン抱合である。
4.排泄1)1)
健康成人男性に本剤1〜3錠注)注)を単回経口投与及び本剤1回1又は2錠を1日4回(6時間ごと)反復経口投与したとき、(±)-TRAM、(±)-M1及びAPAPの累積尿中排泄率(単回:投与後48時間、反復:最終投与後48時間)は、それぞれ投与量の18.2〜20.3%、9.4〜14.8%及び2.5〜3.3%であり、投与量及び反復投与による影響は認められなかった。
注)本剤の承認された1回最高用量は2錠である。
5.肝機能障害(外国人)
(1)トラマドール
肝硬変患者12例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのCmaxmax及びAUC∞は顕著に増加し、t1/21/2は約2.6倍に延長した。
(2)アセトアミノフェン
肝機能障害患者(軽度〜中等度:9例、高度:5例)にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血漿中アセトアミノフェンのAUC6h6hは約1.7倍増加し、t1/21/2は約2時間延長した。10)10)
6.腎機能障害(外国人)
(1)トラマドール
腎機能障害患者(クレアチニンクリアランス:80mL/min以下)21例にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのt1/21/2及びAUC∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった。
(2)アセトアミノフェン
腎機能障害患者(クレアチニンクリアランス:30mL/min以下)13例にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、投与8〜24時間後の血漿中アセトアミノフェンのt1/21/2は健康成人(4.9時間)と比較して11.7時間に延長し、AUC8-24h8-24hも約1.9倍増加した。11)11)

薬物動態の表

対象本剤Cmax(ng/mL)tmax(h)AUC(ng・h/mL)t1/2(h)
(±)-TRAM1錠119.8(34.3)1.8(0.5〜3.0)938.2(360.7)5.1(0.8)
(±)-TRAM2錠263.8(45.6)1.0(0.5〜1.5)2004.3(580.5)5.6(1.0)
(±)-TRAM3錠注)424.5(146.1)1.3(1.0〜3.0)3274.3(1070.4)5.6(1.1)
(±)-M11錠34.2(10.6)1.8(0.5〜3.0)359.4(63.7)6.4(0.9)
(±)-M12錠65.6(24.4)1.8(1.0〜4.0)680.9(142.2)6.3(0.9)
(±)-M13錠注)95.7(26.3)1.8(1.0〜3.0)1083.8(224.3)6.3(0.9)
APAP1錠5.0(2.0)a0.8(0.5〜1.5)17.1(4.8)b2.8(0.6)
APAP2錠9.2(2.3)a1.0(0.5〜1.5)38.9(12.4)b3.3(0.9)
APAP3錠注)15.1(4.3)a0.8(0.5〜1.5)62.3(18.1)b3.3(1.0)
(N=8,平均値(S.D.),tmaxmax;中央値(範囲))
a:μg/mL
b:μg・h/mL
注)本剤の承認された1回最高用量は2錠である。
対象本剤Cmax(ng/mL)tmax(h)AUCτ(ng・h/mL)RAt1/2(h)
(±)-TRAM1錠290.6(72.9)1.0(0.5〜1.5)1141.2(265.8)1.3(0.5)6.6(1.0)
(±)-TRAM2錠542.6(114.4)1.3(1.0〜2.0)2355.8(533.3)1.3(0.3)6.5(0.6)
(±)-M11錠78.5(18.7)1.3(0.5〜6.0)325.2(88.0)0.9(0.1)7.4(1.4)
(±)-M12錠142.0(29.3)1.3(0.5〜2.0)666.6(103.8)0.9(0.2)6.7(0.9)
APAP1錠6.7(1.6)a0.5(0.5〜1.0)17.4(2.8)b1.0(0.1)4.3(2.7)
APAP2錠11.0(2.9)a0.8(0.5〜1.5)30.4(4.9)b0.9(0.1)3.3(1.1)
(N=8,平均値(S.D.),tmaxmax;中央値(範囲))
a:μg/mL
b:μg・h/mL
RAA:蓄積率(最終投与後のAUCττ/初回投与時のAUC∞)

臨床成績

1.<非がん性慢性疼痛>
(1)ランダム化治療中止プラセボ対照二重盲検比較試験(国内試験)12)12)
腰痛症又は変形性関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者187例(本剤群94例、プラセボ群93例)を対象に、非盲検下で本剤1回1〜2錠を1日4回2週間投与した後、二重盲検期への移行規準を満たした患者に、本剤又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与したとき、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間はプラセボ群と比較し本剤群で有意に長かった(ログランク検定、p=0.0001)。
(2)非盲検長期投与試験(国内試験)13)13)
各種疾患(腰痛症、変形性関節症、関節リウマチ、頸肩腕症候群、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛など)に伴う慢性疼痛を有し、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない患者190例を対象に、本剤1回1〜2錠を1日4回、適宜増減して最長52週間投与したときのVAS値の平均値は、前観察期の65.80mmに対して、治療期28週には29.93mmに低下し、その後、治療期52週までほぼ一定の値で推移した。
2.<抜歯後の疼痛>
(1)実薬対照二重盲検比較試験(国内試験)14)14)
骨削除及び歯冠分割を必要とする下顎埋伏智歯抜歯術を施行し、抜歯後疼痛を認めた患者328例(本剤群132例、トラマドール塩酸塩群66例、アセトアミノフェン群130例)を対象に、二重盲検下で本剤2錠、トラマドール塩酸塩75mg又はアセトアミノフェン650mgを単回投与したとき、投与後8時間までの痛みの改善度の総和(投与後の痛みの改善度を「改善なし」〜「完全改善」の5段階で、0.5〜8時間まで経時的に評価したときの累積値)の平均値は、本剤群17.7、トラマドール塩酸塩群12.4、アセトアミノフェン群13.3であり、本剤群と各単剤群の間に有意差が認められた(FisherのLSD法、いずれもp<0.0001)。また、本剤投与後に奏効するまでの時間(痛みの程度が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間)の中央値は約30分であり、その後に疼痛が再発した患者における効果持続時間(奏効後に痛みの程度が「中等度」又は「高度」に悪化するまでの時間)の中央値は約270分であった。

臨床成績の表

薬剤群解析例数投与後8時間までの痛みの改善度の総和投与後8時間までの痛みの改善度の総和投与後8時間までの痛みの改善度の総和
薬剤群解析例数平均値±標準偏差中央値
FisherのLSD法
本剤 2錠13217.7
18.5
トラマドール塩酸塩 75mg6612.4
12.5
p<0.0001
アセトアミノフェン 650mg13013.3
14.0
p<0.0001

薬効薬理

1.鎮痛作用
マウスのアセチルコリン誘発ライジングにおいて、トラマドール塩酸塩とアセトアミノフェンの併用経口投与は、アイソボログラムによる解析の結果、相乗的にライジング反応を抑制することが示唆された15)15)。ただし、ヒトにおいては本剤の相乗的な鎮痛作用は確認されていない。
アジュバント関節炎ラットにおいて、トラマドール塩酸塩(10mg/kg)とアセトアミノフェン(86.7mg/kg)の併用経口投与では、同用量の各薬物単独投与に比べて、温熱性及び機械刺激性痛覚過敏、並びに機械刺激性アロディニアを強く抑制した16)16)。
2.作用機序
(1)トラマドール17)、18)17)、18)
ラット脳を用いたin vitro試験の結果から、トラマドールは中枢神経系で作用し、トラマドール及び活性代謝物M1のμ-オピオイド受容体への結合、並びにトラマドールによるノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害作用が、鎮痛作用に関与すると考えられる。
(2)アセトアミノフェン19)、20)19)、20)
ラットを用いたin vivo試験の結果から、アセトアミノフェンは主に中枢神経系で作用し、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体及びサブスタンスP受容体を介した一酸化窒素経路の阻害作用、脊髄のセロトニン受容体を介した間接的な作用などが、鎮痛作用に関与すると考えられる。

有効成分に関する理化学的知見

1.<トラマドール塩酸塩>
(1)一般名
トラマドール塩酸塩(Tramadol Hydrochloride)(JAN)
(2)化学名
(1RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride
(3)分子式
C1616H2525NO22・HCl
(4)分子量
299.84
(5)化学構造式
(6)性状
白色の結晶性の粉末である。
(7)溶解性
水又はメタノールに溶けやすく、アセトンに極めて溶けにくい。
(8)融点
180〜184℃
2.<アセトアミノフェン>
(1)一般名
アセトアミノフェン(Acetaminophen)
(2)化学名
N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide
(3)分子式
C88H99NO22
(4)分子量
151.16
(5)化学構造式
(6)性状
白色の結晶又は結晶性の粉末である。
(7)溶解性
メタノール又はエタノール(95)に溶けやすく、水にやや溶けにくく、ジエチルエーテルに極めて溶けにくい。水酸化ナトリウム試液に溶ける。
(8)融点
169〜172℃

包装

トラムセット配合錠:100錠(10錠×10)、500錠(10錠×50)、500錠(バラ)

主要文献及び文献請求先

国内臨床試験(社内資料 JNS013-JPN-01)
海外臨床試験(社内資料 TRAMAP-PHI-003)
Dvorchik, B. H., al.:トラマドールの蛋白結合率の検討(社内資料)
Gazzard, B. G., al.:J. Pharm. Pharmacol., 25, 964, 1973
McKown, L. A., al.:トラマドールの代謝の検討(社内資料)
Gerloff, J., al.:トラマドールの代謝酵素の検討(社内資料)
Thummel, K. E., al.:Biochem. Pharmacol., 45, 1563, 1993
Raucy, J. L., al.:Arch. Biochem. Biophys., 271, 270, 1989
Goodman & Gilman’s therapeutics. ed., McGraw-Hill Companies, 693, 2006
Zapater, P., al.:Ailment. Pharmacol. Ther., 20, 29, 2004
Prescott, L. F., al.:Eur. J. Clin. Pharmacol., 36, 291, 1989
国内臨床試験(社内資料 JNS013-JPN-04)
国内臨床試験(社内資料 JNS013-JPN-05)
国内臨床試験(社内資料 JNS013-JPN-03)
Tallarida, R. J., al.:Life Sciences, 58, PL-23, 1996
アジュバント関節炎ラットにおけるトラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェン併用投与による鎮痛作用(社内資料)
Raffa, R. B., al.:J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 275, 1992
Raffa, R. B.:Am. J. Med., 101(suppl 1A), 40S, 1996
Bjorkman, R., al.:Pain, 57, 259, 1994
Pelissier, T., al.:J. Pharmacol. Exp. Ther., 278, 8, 1996

文献請求先

問い合わせ先 **文献請求先・製品情報お問い合わせ先
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
持田製薬株式会社 くすり相談窓口
〒160-8515 東京都新宿区四谷1丁目7番地
電話 03-5229-3906 0120-189-522
FAX 03-5229-3955

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

販売
持田製薬株式会社
東京都新宿区四谷1丁目7番地
製造販売元
ヤンセンファーマ株式会社
〒101-0065 東京都千代田区西神田3-5-2

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
1149117F1020 トラムセット配合錠 トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン 1錠 70.1

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