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薬剤師ネクスト経営塾

タクロリムスカプセル5mg「ファイザー」

作成又は改訂年月

**2013年11月改訂(第3版)
 *2013年10月改訂

日本標準商品分類番号

873999

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月(最新)
*2013年10月

薬効分類名

免疫抑制剤

承認等

販売名

タクロリムスカプセル5mg「ファイザー」

販売名コード

3999014M3033

承認・許可番号

承認番号
22500AMX00050
商標名
TACROLIMUS [Pfizer]

薬価基準収載年月

2013年6月

販売開始年月

2013年6月

貯法・使用期限等

貯法:
室温保存、気密容器
使用期限:
最終年月を外箱等に記載
(取扱い上の注意参照)

規制区分

劇薬
処方せん医薬品注)
注)注意−医師等の処方せんにより使用すること

組成

1カプセル中:
日局 タクロリムス水和物 5.10mg(タクロリムスとして5mg)
添加物
乳糖水和物、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
(カプセル本体)ゼラチン、三二酸化鉄、酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム

性状

外形


4号硬カプセル
識別コード
M413
色調等
頭部:灰赤色
胴部:灰赤色

一般的名称

タクロリムス水和物カプセル

警告

本剤の投与において、重篤な副作用(腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等)により、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。
臓器移植における本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。
顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていないので、切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
シクロスポリン又はボセンタン投与中の患者[「相互作用」の項参照]
カリウム保持性利尿剤投与中の患者[「重要な基本的注意」及び「相互作用」の項参照]
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人[「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]

効能又は効果

骨髄移植時の使用に際し、HLA適合同胞間移植では本剤を第一選択薬とはしないこと。
*潰瘍性大腸炎では、治療指針等を参考に、難治性(ステロイド抵抗性、ステロイド依存性)であることを確認すること。
*潰瘍性大腸炎では、本剤による維持療法の有効性及び安全性は確立していない。

用法及び用量

1.腎移植の場合
通常、移植2日前よりタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。術後初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与し、以後、徐々に減量する。維持量は1回0.06mg/kg、1日2回経口投与を標準とするが、症状に応じて適宜増減する。
2.肝移植の場合
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量し、維持量は1日量0.10mg/kgを標準とするが、症状に応じて適宜増減する。
3.心移植の場合
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.03〜0.15mg/kgを1日2回経口投与する。また、拒絶反応発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして1回0.075〜0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減し、安定した状態が得られた後には、徐々に減量して有効最少量で維持する。
4.肺移植の場合
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.05〜0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減し、安定した状態が得られた後には、徐々に減量して有効最少量で維持する。
5.膵移植の場合
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量して有効最少量で維持する。
6.小腸移植の場合
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量して有効最少量で維持する。
7.骨髄移植の場合
通常、移植1日前よりタクロリムスとして1回0.06mg/kgを1日2回経口投与する。移植初期にはタクロリムスとして1回0.06mg/kgを1日2回経口投与し、以後、徐々に減量する。また、移植片対宿主病発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減する。
なお、本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず、患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度が低い場合の拒絶反応及び移植片対宿主病の発現を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、トラフレベル(trough level)の血中濃度を参考にして投与量を調節すること。特に移植直後あるいは投与開始直後は頻回に血中濃度測定を行うことが望ましい。なお、血中トラフ濃度が20ng/mLを超える期間が長い場合、副作用が発現しやすくなるので注意すること。
9.*潰瘍性大腸炎の場合
通常、成人には、初期にはタクロリムスとして1回0.025mg/kgを1日2回朝食後及び夕食後に経口投与する。以後2週間、目標血中トラフ濃度を10〜15ng/mLとし、血中トラフ濃度をモニタリングしながら投与量を調節する。投与開始後2週以降は、目標血中トラフ濃度を5〜10ng/mLとし投与量を調節する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布するため、本剤の投与量を調節する際には全血中濃度を測定すること。
カプセルを使用するに当たっては、次の点に留意すること。
顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていない。[顆粒のカプセルに対するCmax比及びAUC比の平均値はそれぞれ1.18及び1.08]
カプセルと顆粒の切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。なお、切り換えあるいは併用に伴う吸収の変動がみられた場合には、必要に応じて投与量を調節すること。
高い血中濃度が持続する場合に腎障害が認められているので、血中濃度(およそ投与12時間後)をできるだけ20ng/mL以下に維持すること。なお、骨髄移植ではクレアチニン値が投与前の25%以上上昇した場合には、本剤の25%以上の減量又は休薬等の適切な処置を考慮すること。
他の免疫抑制剤との併用により、過度の免疫抑制の可能性があるため注意すること。特に、臓器移植において3剤あるいは4剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して調節すること。
肝移植、腎移植及び骨髄移植では、タクロリムス製剤の市販後の調査において、承認された用量に比べ低用量を投与した成績が得られているので、投与量設定の際に考慮すること。
骨髄移植では血中濃度が低い場合に移植片対宿主病が認められているので、移植片対宿主病好発時期には血中濃度をできるだけ10〜20ng/mLとすること。
肝障害あるいは腎障害のある患者では、副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。
*潰瘍性大腸炎では、治療初期は頻回に血中トラフ濃度を測定し投与量を調節するため、入院又はそれに準じた管理の下で投与することが望ましい。
*潰瘍性大腸炎では、1日あたりの投与量の上限を0.3mg/kgとし、特に次の点に注意して用量を調節すること。
(1)初回投与から2週間まで
初回投与後12時間及び24時間の血中トラフ濃度に基づき、1回目の用量調節を実施する。
1回目の用量調節後少なくとも2日以上経過後に測定された2点の血中トラフ濃度に基づき、2回目の用量調節を実施する。
2回目の用量調節から1.5日以上経過後に測定された1点の血中トラフ濃度に基づき、2週時(3回目)の用量調節を実施する。
(2)2週以降
投与開始後2週時(3回目)の用量調節から1週間程度後に血中トラフ濃度を測定し、用量調節を実施する。また、投与開始4週以降は4週間に1回を目安とし、定期的に血中トラフ濃度を測定することが望ましい。
(3)用量調節にあたっては服薬時の食事条件(食後投与/空腹時投与)が同じ血中トラフ濃度を用いる。
*潰瘍性大腸炎への投与にあたってはカプセル剤のみを用い、0.5mg刻みの投与量を決定すること。
*潰瘍性大腸炎では、2週間投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、投与を中止すること。
*潰瘍性大腸炎では、通常、3ヵ月までの投与とすること。

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
肝障害のある患者[薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある。]
腎障害のある患者[腎障害が悪化する可能性がある。]
高齢者[「高齢者への投与」の項参照]
感染症のある患者[感染症が悪化する可能性がある。]

重要な基本的注意

腎障害の発現頻度が高い[「副作用」の項参照]ので、頻回に臨床検査(クレアチニン、BUN、クレアチニンクリアランス、尿中NAG、尿中β22ミクログロブリン等)を行うなど患者の状態を十分に観察すること。特に投与初期にはその発現に十分注意すること。
高カリウム血症が発現することがあるので、頻回に血清カリウムの測定を行うこと。なお、カリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン)の併用あるいはカリウムの過剰摂取を行わないこと。
高血糖、尿糖等の膵機能障害の発現頻度が高い[「副作用」の項参照]ので、頻回に臨床検査(血液検査、空腹時血糖、アミラーゼ、尿糖等)を行うなど患者の状態を十分に観察すること。特に投与初期にはその発現に十分注意すること。
本剤投与中に心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心筋障害(心機能低下、壁肥厚を含む)等が認められている[「副作用」の項参照]ので、使用に際しては心電図、心エコー、胸部X線検査を行うなど患者の状態をよく観察すること。
高血圧が発現することがあるので、定期的に血圧測定を行い、血圧上昇があらわれた場合には、降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと。
感染症の発現又は増悪に十分注意すること。
過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、リンパ腫等の悪性腫瘍発生の可能性があるので、十分注意すること。
免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。
本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが、副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分行うこと。
移植片対宿主病が発症した場合は速やかに治療を開始することが望ましく、また、シクロスポリンが既に投与されている症例では継続治療が可能かどうかを早期に見極め、困難と判断されれば速やかにシクロスポリンを中止し、本剤に切り換えること。
*潰瘍性大腸炎における本剤の投与は、潰瘍性大腸炎の治療法に十分精通している医師のもとで行うこと。

相互作用

相互作用の概略
本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。

併用禁忌

併用禁忌
(併用しないこと)
生ワクチン
 乾燥弱毒生麻しんワクチン
 乾燥弱毒生風しんワクチン
 経口生ポリオワクチン等
類薬による免疫抑制下で、生ワクチン接種により発症したとの報告がある。
免疫抑制作用により発症の可能性が増加する。
シクロスポリン
(サンディミュン、ネオーラル)
シクロスポリンの血中濃度が上昇し、副作用が増強されたとの報告がある。なお、シクロスポリンより本剤に切り換える場合はシクロスポリンの最終投与から24時間以上経過後に本剤の投与を開始することが望ましい。
本剤とシクロスポリンは薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されるため、併用した場合、競合的に拮抗しシクロスポリンの代謝が阻害される。
ボセンタン
(トラクリア)
ボセンタンの血中濃度が上昇し、ボセンタンの副作用が発現する可能性がある。また、本剤の血中濃度が変動する可能性がある。
本剤とボセンタンは薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されるため、併用によりボセンタンの血中濃度が上昇する可能性がある。また、ボセンタンはCYP3A4で代謝されるとともにCYP3A4誘導作用も有するため、併用により本剤の血中濃度が変動する可能性がある。
**カリウム保持性利尿剤
 スピロノラクトン
 (アルダクトンA)
 カンレノ酸カリウム
 (ソルダクトン)
 トリアムテレン
 (トリテレン)
高カリウム血症が発現することがある。
本剤と相手薬の副作用が相互に増強される。

併用注意

(併用に注意すること)
薬剤名等
抗生物質
 エリスロマイシン
 ジョサマイシン
 クラリスロマイシン
アゾール系抗真菌剤
 イトラコナゾール
 フルコナゾール
 ボリコナゾール等
カルシウム拮抗剤
 ニフェジピン
 ニルバジピン
 ニカルジピン
 ジルチアゼム等
HIVプロテアーゼ阻害剤
 リトナビル
 サキナビル
 ネルフィナビル
その他の薬剤
 ブロモクリプチン
 ダナゾール
 エチニルエストラジオール
 オメプラゾール
 ランソプラゾール
 トフィソパム
 アミオダロン
飲食物
 グレープフルーツジュース
臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が上昇し、腎障害等の副作用が発現することがある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。
機序・危険因子
本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4にて代謝される。この酵素で代謝される他の薬物との併用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性がある。
薬剤名等
テラプレビル
臨床症状・措置方法
テラプレビル750mg1日3回8日間服用後、本剤を併用したとき、本剤のAUCが70倍に上昇したとの報告がある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。
機序・危険因子
本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4にて代謝される。この酵素で代謝される他の薬物との併用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性がある。
薬剤名等
**抗てんかん剤
 カルバマゼピン
 フェノバルビタール
 フェニトイン※※※※
抗生物質
 リファンピシン
 リファブチン
臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が低下し、拒絶反応出現の可能性がある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ増量等の処置を行う。
機序・危険因子
薬物代謝酵素が誘導され、本剤の代謝が促進される。
薬剤名等
飲食物
 セイヨウオトギリソウ(St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート)含有食品
臨床症状・措置方法
本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。
機序・危険因子
薬物代謝酵素CYP3A4が誘導され、本剤の代謝が促進されるためと考えられている。
薬剤名等
腎毒性のある薬剤
 アムホテリシンB
 アミノ糖系抗生物質
 スルファメトキサゾール・トリメトプリム
 非ステロイド性抗炎症剤等
臨床症状・措置方法
腎障害が発現することがある。
機序・危険因子
本剤と相手薬の腎毒性が相互に増強される。
薬剤名等
不活化ワクチン
 インフルエンザHAワクチン等
臨床症状・措置方法
ワクチンの効果を減弱させることがある。
機序・危険因子
本剤の免疫抑制作用により、接種されたワクチンに対する抗体産生が抑制される。
薬剤名等
免疫抑制作用を有する薬剤
 免疫抑制剤
  副腎皮質ホルモン剤等
 抗リウマチ薬(DMARD)
  メトトレキサート等
臨床症状・措置方法
過度の免疫抑制が起こることがある。[「重要な基本的注意」の項参照]
機序・危険因子
ともに免疫抑制作用を有する。
薬剤名等
エプレレノン
臨床症状・措置方法
血清カリウム値が上昇する可能性があるので、血清カリウム値を定期的に観察するなど十分に注意すること。
機序・危険因子
本剤と相手薬の副作用が相互に増強される。
※併用により相互に代謝が阻害され、ニルバジピンの血中濃度も上昇する可能性がある。
※※併用によりフェニトインの血中濃度が上昇したとの報告がある。

副作用

副作用等発現状況の概要
本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。
重大な副作用
急性腎不全、ネフローゼ症候群
急性腎不全、ネフローゼ症候群があらわれることがあるので、頻回に臨床検査(クレアチニン、BUN、クレアチニンクリアランス、尿蛋白、尿中NAG、尿中β2ミクログロブリン等)を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留、心筋障害可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害脳血管障害血栓性微小血管障害汎血球減少症、血小板減少性紫斑病、無顆粒球症、溶血性貧血、赤芽球癆イレウス皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)呼吸困難感染症進行性多巣性白質脳症(PML)BKウイルス腎症リンパ腫等の悪性腫瘍膵炎糖尿病、高血糖肝機能障害、黄疸
その他の副作用
腎臓代謝異常循環器精神神経系消化器膵臓肝臓血液皮膚その他
**疼痛、発赤、眼痛、多汗、口渇、冷感、胸痛、胸水、腹水、喘息、発熱、全身倦怠感、体重減少、ほてり、月経過多、咽喉頭異和感、筋肉痛、関節痛、味覚異常

高齢者への投与

高齢者では一般に生理機能(腎機能、肝機能、免疫機能等)が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.妊婦等:
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。[動物実験(ウサギ)で催奇形作用、胎児毒性が報告されている。]
2.授乳婦:
本剤投与中は授乳を避けさせること。[母乳中へ移行することが報告されている。]

小児等への投与

骨髄移植及び腎移植では低出生体重児、新生児、乳児、幼児に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)。
*心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び潰瘍性大腸炎では小児等に対する安全性は確立していない(心移植、肺移植、膵移植及び小腸移植では使用経験が少なく、潰瘍性大腸炎では使用経験がない)。

過量投与

1.症状:
BUN上昇、クレアチニン上昇、悪心、手振戦、肝酵素上昇等が報告されている。
2.処置:
胃洗浄、活性炭経口投与、フェニトイン投与などが行われているが、十分な経験はない。脂溶性が高く蛋白結合も高いため、血液透析は有用ではない。必要に応じて支持・対症療法を行う。

適用上の注意

1.薬剤交付時:
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]

その他の注意

免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍(特にリンパ腫、皮膚癌等)の発生率が高いとする報告がある。
ラット(1.0〜3.0mg/kg、皮下投与)で、精子数の減少及び精子運動能の低下が、また高用量群では繁殖能の軽度低下が認められた。

薬物動態

1.生物学的同等性試験
(1)タクロリムスカプセル5mg「ファイザー」1)1)
タクロリムスカプセル5mg「ファイザー」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ1カプセル(タクロリムスとして5mg)健康成人男子に絶食時単回経口投与して血中タクロリムス濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。


血中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

薬効薬理

カルシニューリン/NF-AT系を抑制することによりT細胞の活性化を抑制する。これによりIL-2やインターフェロンなどのサイトカインの産生が抑制され、細胞障害性T細胞の誘導も抑制されるので、免疫抑制効果が得られる2)

有効成分に関する理化学的知見

1.一般名
タクロリムス水和物(Tacrolimus Hydrate)
2.化学名
(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS )-5,19-Dihydroxy-3-{(1E )-2-[(1R,3R,4R )-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl}-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(prop-2-en-1-yl)-15,19-epoxy-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-3H -pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H )-tetrone monohydrate
3.分子式
C44H69NO12・H2O44H69NO12・H2O
4.分子量
822.03
5.構造式
6.性状
白色の結晶又は結晶性の粉末である。
メタノール又はエタノール(99.5)に極めて溶けやすく、N,N -ジメチルホルムアミド又はエタノール(95)に溶けやすく、水にほとんど溶けない。

取扱い上の注意

1.注意
本品は高防湿性の内袋により品質保持をはかっている。
2.安定性試験3)
加速試験(40℃、相対湿度75%、6ヵ月)の結果、タクロリムスカプセル5mg「ファイザー」は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。

包装

タクロリムスカプセル5mg「ファイザー」:20カプセル(PTP)

主要文献及び文献請求先

社内資料:生物学的同等性試験(タクロリムスカプセル5mg「ファイザー」)[L20121217024]
第十六改正 日本薬局方解説書 廣川書店:C-2626,2011 [L20121217020]
社内資料:安定性試験(加速試験)(タクロリムスカプセル5mg「ファイザー」)[L20121217028]

文献請求先

問い合わせ先 「主要文献」に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
ファイザー株式会社 製品情報センター
〒151-8589 東京都渋谷区代々木3-22-7
学術情報ダイヤル 0120-664-467
FAX 03-3379-3053

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
マイラン製薬株式会社
大阪市中央区本町2丁目6番8号
販売
ファイザー株式会社
東京都渋谷区代々木3-22-7

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
3999014M3033 タクロリムスカプセル5mg「ファイザー」 タクロリムス水和物 5mg1カプセル 1416

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