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薬剤師ネクスト経営塾

エラプレース点滴静注液6mg

作成又は改訂年月

**2014年6月改訂(第5版)
*2012年11月改訂

日本標準商品分類番号

873959

薬効分類名

遺伝子組換えムコ多糖症II型治療剤

承認等

販売名

エラプレース点滴静注液6mg

販売名コード

3959413A1029

承認・許可番号

承認番号
21900AMX01739000
商標名
ELAPRASE

薬価基準収載年月

2007年10月

販売開始年月

2007年10月

貯法・使用期限等

貯法
使用期限等凍結を避け2〜8℃で保存、遮光保存
使用期限
使用期限等包装に表示されている期限内に使用すること

規制区分

生物由来製品
劇薬
処方せん医薬品注)
説明事項注)注意−医師等の処方せんにより使用すること

組成・性状

**組成(1バイアル(3mL)中)
有効成分:1バイアル中の含量
組成イデュルスルファーゼ(遺伝子組換え)注1):6.0mg
添加物:1バイアル中の含量
組成塩化ナトリウム:24.0mg
リン酸二水素ナトリウム一水和物:6.75mg
リン酸一水素ナトリウム七水和物:2.97mg
ポリソルベート20:0.66mg
組成注1)ヒト培養細胞により産生。本剤はセルバンク調製時にウシ胎児血清を、製造工程でウシ血清及びブタ膵臓由来のトリプシンを使用している。また、本剤の製造工程の一部であるアフィニティーカラムクロマトグラフィー工程で、大腸菌により産生した遺伝子組換えたん白質を固相化した樹脂を用いているが、この原材料の製造工程で、大腸菌の培養培地成分として、ウシ組織(脂肪細胞、骨髄、結合組織、心臓及び骨格筋)由来成分を使用している。

性状

性状無色澄明又はわずかに乳白色の液体
pH
性状5.7〜6.3
浸透圧比
性状約1

一般的名称

イデュルスルファーゼ(遺伝子組換え) Idursulfase(Genetical Recombination)(rINN)

特殊記載

内容**本剤は、セルバンク調製時に米国産のウシ胎児血清を、また、製造工程の細胞培養段階で米国産ウシ血清を用いて製造されたものである。本剤投与による伝達性海綿状脳症(TSE)伝播のリスクは理論的に極めて低いものと考えられるが、本剤の使用にあたっては疾病の治療上の必要性を考慮の上、本剤を投与すること。[「重要な基本的注意」の項(6)参照]

警告

本剤の投与によりinfusion reactionのうち重篤なアナフィラキシー反応、ショックが発現する可能性があるので、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なinfusion reactionが発現した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照)
重症な呼吸不全又は急性呼吸器疾患のある患者に投与した場合、infusion reactionによって症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照)

禁忌

(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分に対しアナフィラキシーショックの既往歴のある患者(「重要な基本的注意」の項参照)

効能又は効果

中枢神経系症状に対する有効性は認められていない。

用法及び用量

通常、イデュルスルファーゼ(遺伝子組換え)として、1回体重1kgあたり0.5mgを週1回点滴静脈内投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

希釈方法:患者の体重あたりで計算した必要量を取り、日局生理食塩液100mLで希釈する。(「適用上の注意」の項参照)
投与速度:1〜3時間かけて投与する。なお、本剤の投与開始初期の時点では、投与速度は、患者の忍容性を十分確認しながら段階的に上げ、投与することが望ましい。Infusion reactionが発現するおそれがあるため、一部の患者には長時間かけて点滴静注する必要があるが、その場合は8時間を超えないようにする。(「重要な基本的注意」、「適用上の注意」及び「取扱い上の注意」の項参照)

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)
本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者(「重要な基本的注意」の項参照)

**重要な基本的注意

本剤はたん白質製剤であり、アナフィラキシーショックが起こる可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。
重度及び難治性のアナフィラキシー様反応が発現した患者は、初回発現24時間以降にも、アナフィラキシー様反応が発現する可能性があるので、観察期間を延長し、適切な薬剤治療を行うこと。
本剤投与により、infusion reaction(頭痛、発熱、発疹、そう痒症、紅斑、蕁麻疹、高血圧等)が発現することがある。Infusion reactionが現れた場合、投与速度の減速又は投与の一時中止、適切な薬剤治療(副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又は抗炎症剤等)、もしくは緊急処置を行うこと。また、次回投与以降は、本剤投与前に抗ヒスタミン剤や副腎皮質ホルモン剤の投与を考慮すること。
重症な呼吸不全又は急性呼吸器疾患のある患者に投与した場合、infusion reactionによって症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。また、急性発熱性呼吸器疾患のある患者においては、投与日を遅らせることを考慮すること。
IgG抗体産生が予測されるため、定期的にイデュルスルファーゼ(遺伝子組換え)に対するIgG抗体検査を行うことが望ましい。
本剤は、セルバンク調製時の培養液に米国産のウシ胎児血清を使用している。また、培養工程においてウシ血清を使用しており、その原産国として米国が含まれる。なお、製造工程の一部であるアフィニティーカラムクロマトグラフィー工程で、大腸菌により産生した遺伝子組換えたん白質を固相化した樹脂を用いているが、この原材料の製造工程で大腸菌の培養培地成分として、米国産ウシ脂肪細胞、骨髄、結合組織、心臓及び骨格筋由来成分を使用している。当該ウシ原材料は欧州の公的機関である欧州薬局方委員会(EDQM)の評価に適合していることが証明されている。また、本剤の投与により伝達性海綿状脳症(TSE)が伝播したとの報告はない。これらのことから、本剤によるTSE伝播のリスクは極めて低いものと考えられるが、理論的リスクを完全には否定し得ないため、その旨を患者に説明することを考慮すること。

副作用

副作用等発現状況の概要
日本人4名を含む外国における第II/III相プラセボ対照二重盲検比較臨床試験(53週間)において本剤を毎週投与した32例中23例(72%)に副作用(臨床検査値異常変動を含む)が認められた。主な副作用は、頭痛9例(28%)、発熱、そう痒症各7例(22%)、高血圧6例(19%)、発疹、蕁麻疹各5例(16%)であった。[承認申請時]
重大な副作用
1.重度のinfusion reaction(本剤投与中又は本剤投与開始24時間以内に発現する本剤投与と関連する反応)
アナフィラキシー様反応(呼吸窮迫、低酸素症、低血圧、血管浮腫、発作等)を起こすことがある。投与中あるいは投与終了後は、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤の投与及び気道確保等の適切な処置を行うこと。(「警告」、「重要な基本的注意」の項参照)
その他の副作用
副作用の概要
副作用の概要第II/III相臨床試験(毎週投与群)において報告された副作用
血液およびリンパ系
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要貧血、リンパ節炎、血小板減少症
精神系
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要不安
神経系
頻度
5%以上
副作用の概要
副作用の概要頭痛、浮動性めまい、振戦
神経系
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要意識レベルの低下、知覚過敏
頻度
5%以上
副作用の概要
副作用の概要流涙増加
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要アレルギー性結膜炎、霧視
耳および迷路
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要回転性眩暈
心臓
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要不整脈、チアノーゼ、動悸
血管
頻度
5%以上
副作用の概要
副作用の概要高血圧、潮紅、低血圧
呼吸器、胸郭および縦隔
頻度
5%以上
副作用の概要
副作用の概要咳嗽、頻呼吸、喘鳴音
呼吸器、胸郭および縦隔
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要呼吸困難、鼻閉、気管支痙攣、咽頭炎、肺塞栓症、鼻漏
胃腸
頻度
5%以上
副作用の概要
副作用の概要腹痛、悪心、下痢、舌腫脹
胃腸
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要上腹部痛、胃腸炎、軟便
皮膚および皮下組織
頻度
5%以上
副作用の概要
副作用の概要発疹、そう痒症、蕁麻疹、そう痒性皮疹、紅斑
皮膚および皮下組織
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要斑状皮疹、湿疹、顔面浮腫
筋骨格系および結合組織
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要関節痛、筋痛、筋痙攣、頚部痛、背部痛、骨痛
腎および尿路
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要遺尿、夜間頻尿
全身障害および投与局所
頻度
5%以上
副作用の概要
副作用の概要発熱、末梢性浮腫
全身障害および投与局所
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要悪寒、倦怠感、冷感、局所の炎症、注射部位関節腫脹、疼痛、異物感
臨床検査
頻度
5%未満
副作用の概要
副作用の概要血中アルカリホスファターゼ増加、血中乳酸脱水素酵素増加、血中ビリルビン増加、血中尿酸増加、ヘモグロビン減少、心拍数減少、心拍数増加

高齢者への投与

高齢者では生理機能が低下しているので、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与する。高齢者に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること(妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物実験(ラット)において胎児へ移行することが報告されている)。
授乳中の患者には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること(授乳中の投与に関する安全性は確立していない。動物実験(ラット)において乳汁中へ移行することが報告されている)。

小児への投与

5歳未満の小児に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)。

適用上の注意

他剤との混注を行わないこと。
各バイアルは一回限りの使用とすること。
調製方法
患者の体重に基づいて0.5mg/kgの用量で本剤の投与量を算出し、投与に必要なバイアル数を決定する。
調製前に本剤の変色及びバイアル内に異物が含まれていないか各バイアルを目視検査すること。本剤は無色澄明、又はわずかに乳白色の溶液である。変色の見られるものまたは異物が混入しているものは使用しないこと。本剤の急激な振盪は避けること。

(1)で算出した必要数量のバイアルから、本剤の投与量を取る。

本剤の全投与量を日局生理食塩液100mL で希釈する。日局生理食塩液の輸液バッグに本剤を添加し、静かに混和する。急激な振盪は避けること。

必要量を抜き取った後のバイアル内の残液は、施設の手順に従って廃棄すること。
投与速度:下表を参考に、約1〜3時間かけて投与すること。(「用法・用量」の項参照)

その他の注意

ムコ多糖症II型はX連鎖劣性遺伝疾患であるが、稀に女性患者の報告がある。臨床試験に女性患者の参加はなく、女性における本剤の安全性は確立していない。

薬物動態

ムコ多糖症II型患者を対象とした臨床試験において本剤の薬物動態を検討した。血清中イデュルスルファーゼ濃度はELISA法により測定した。本剤0.15〜1.5mg/kgを1時間の点滴静注にて単回投与したとき、血清中濃度−時間曲線下面積(AUC)は増量比率以上に増加した。本剤の推奨用法・用量(本剤0.5mg/kgを毎週1回3時間の点滴静注にて投与)における薬物動態パラメータを、投与1週目及び27週目に年齢7.7〜27歳の被験者10例を対象に測定した(下表)。投与1週目及び27週目のパラメータに顕著な差は認められなかった1)1)。

薬物動態の表

薬物動態パラメータ0.5mg/kg、毎週3時間点滴投与:
0.5mg/kg、毎週3時間点滴投与:
Cmax1.5(0.6)1.1(0.3)
AUC(min・μg/mL)206(87)169(55)
t1/244(19)48(21)
Cl(mL/min/kg)3.0(1.2)3.4(1.0)
Vss21(8)25(9)

臨床成績

海外においてムコ多糖症II型患者96例(日本人4例を含む)を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験2)2)を行い、本剤の安全性ならびに有効性を評価した。本試験の対象患者は、努力肺活量の予測値に対する百分率(%FVC)が80%未満で、イズロン酸-2-スルファターゼの酵素活性が認められない5〜31歳の男性とし、肺機能検査を行うことができない患者、又は治験実施計画書を遵守できない患者は除外した。本剤0.5mg/kgを毎週(n=32)又は隔週(n=32)、あるいはプラセボ(n=32)のいずれかを53週間投与した。有効性の主要評価項目は、6分間歩行試験(6MWT)及び%FVCにおけるベースラインから53週目までにみられた変化量を順位付けし、順位を合計したスコアとした。本スコアに3群間で統計的有意差が見られ、プラセボ群と本剤毎週投与群との差が最大であった(本剤毎週投与群対プラセボ群:p=0.0049)。本スコアを構成する個々の項目の変化量を比較したところ、6MWTでは、本剤毎週投与群はプラセボ群に比べて歩行距離が平均35m増加していた。%FVCでは、両群の変化量に有意差はなかった(下表)。なお、中枢神経系症状の改善については評価していない。



全被験者のベースライン時の尿中GAG濃度は異常高値を示していた。プラセボ群では、尿中GAG濃度は低下せず、治験期間中、基本的に変化はなかった。一方、本剤毎週投与群では、53週目の平均尿中GAG濃度は正常範囲の上限値付近まで著明に低下した。肝臓及び脾臓容積はプラセボ群と比較して、本剤毎週投与群では53週間をとおして減少した(p<0.0001)が、プラセボ群では変化がみられなかった。
海外におけるプラセボ対照試験及びその非盲検継続試験では、本剤の投与を受けた被験者94例※中47例(50.0%)に抗イデュルスルファーゼIgG抗体が発現した。IgG抗体陽性被験者では陰性被験者に比べ尿中GAG濃度の減少効果は弱かったが、本剤の有効性に与える抗体産生の影響は不明である。また、抗体陽性被験者では、陰性被験者に比べinfusion reactionが発現しやすい傾向にあったが、抗体産生に関わらず、全体的な発現頻度は、本剤の投与継続に伴って、経時的に減少した。プラセボ対照試験では、抗体陽性被験者のうち、5例に中和抗体の産生が認められた。
※プラセボ対照試験で死亡した2例(本剤を1回のみ投与した毎週投与群の1例、いずれの時点でも実薬を投与しなかったプラセボ群の1例)を除外した。

薬効薬理

ムコ多糖症II型はリソソーム酵素であるイズロン酸-2-スルファターゼが不足することで生じるX染色体劣性遺伝病である。この酵素はGAGのデルマタン硫酸及びヘパラン硫酸から末端の2-o-硫酸を加水分解する。ムコ多糖症II型ではイズロン酸-2-スルファターゼが欠損、又は欠乏しているため、GAGが複数の細胞内のリソソームに蓄積し続け、細胞肥大をはじめ、臓器肥大、組織障害、臓器機能不全の原因となる。ムコ多糖症II型患者に本剤を投与することで、細胞内のリソソームに酵素を取り込むことが可能となる。オリゴ糖鎖上にあるマンノース-6-リン酸(M6P)部分を介して、酵素が細胞表面のM6P受容体と特異的に結合することで細胞内に取り込まれ、リソソームに蓄積したGAGを分解する3)4)5)3)4)5)。

有効成分に関する理化学的知見

1.一般的名称
イデュルスルファーゼ(遺伝子組換え)
Idursulfase(Genetical Recombination)(rINN)
2.構造式(本質)
ヒトイズロン酸-2-スルファターゼをコードするcDNAを導入したヒト繊維肉腫細胞HT1080から産生される525個のアミノ酸残基(C26892689H40514051N699699O793793S1313;分子量:59,274.99)からなる糖タンパク質(分子量:約76,000)

取扱い上の注意

凍結、振盪を避けること。本剤は保存剤を使用していないので、希釈液は速やかに使用すること。遅くとも希釈後8時間以内に投与を完了することとし、やむをえず保管する場合には2〜8℃で24時間以内とすること。

承認条件

日本人での投与経験が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

エラプレース点滴静注液6mg:1バイアル

主要文献及び文献請求先

社内資料(外国試験;第II/III相プラセボ対照二重盲検比較試験,2005)
Muenzer J. al., Med. 8(8):465-473, 2006
Ghosh P. al., Biol. 4(3):202-212, 2003
Kornfeld S. al., Biol. 5:483-525, 1989
Griffiths G. al., Cell. 52(3):329-341, 1988

**,*文献請求先

問い合わせ先主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。

ジェンザイム・ジャパン株式会社 くすり相談室
〒163-1488 東京都新宿区西新宿三丁目20番2号
0120-255-011
03-6301-4045
受付時間 9:00〜17:00(土・日・祝日を除く)

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

*製造販売元
ジェンザイム・ジャパン株式会社
東京都新宿区西新宿三丁目20番2号
製造元
Shire Therapies, Inc., 米国

薬価

販売名コード 品名 成分名 規格 薬価
3959413A1029 エラプレース点滴静注液6mg イデュルスルファーゼ(遺伝子組換え) 6mg3mL1瓶 394344

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